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dianas | Vol 11 Num 1 | marzo 2022 | e202203c03

Metalodendrímeros de rutenio(II) como posible alternativa en cáncer de próstata.

Óscar Barrios^{1, 2, 3, a}, Belén G. Sánchez^1, b, Tamara Rodríguez-Prieto^{2, 3, 4, 5, c}, Jesús Cano^{2, 3, 4, 5, d}, Rafael Gómez^{2, 3, 4, 5, e}, Inés Díaz-Laviada^1, 3, f, Alicia Bort^1, g

1. Biochemistry and Molecular Biology Unit, Department of Systems Biology, School of Medicine. Alcalá University, Alcalá de Henares, Madrid, Spain.  2. Department of Organic and Inorganic Chemistry, University of Alcalá, Madrid, Spain.  3. Chemistry Research Institute 'Andrés M. del Río' (IQAR), Alcalá de Henares, Spain.  4. Ramón y Cajal Health Research Institute (IRYCIS), Spain.  5. Networking Research Center on Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine, Spain.

a. oscar.barrios@edu.uah.es  b. belen.sanchezg@edu.uah.es  c. tamara.rodriguezp@edu.uah.es  d. jesus.cano@uah.es  e. rafael.gomez@uah.es  f. ines.diazlaviada@uah.es  g. alicia.bort@uah.es

VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: metalofármaco; dendrímero; rutenio; cáncer; próstata

Resumen

Desde que en 1963 el cis-platino comenzara a ser utilizado como tratamiento contra el cáncer, los metalofármacos se han establecido como una de las principales vías de tratamiento ante esta enfermedad. Actualmente, las líneas de investigación se centran en mejorar la eficacia y potencia de estos metalofármacos, ante la aparición de efectos adversos y, especialmente, de resistencias. En este sentido, la nanotecnología ha irrumpido como una herramienta muy eficaz para mejorar las capacidades que los metalofármacos han demostrado hasta ahora. Más concretamente, los dendrímeros han demostrado ser capaces de mejorar estas características gracias a su multivalencia, permitiendo la síntesis de metalodendrímeros que mejoren las capacidades de los metalofármacos per se [1]. En este estudio se analizó el potencial anticancerígeno en células de cáncer de próstata (CaP), del dendrímero de rutenio(II) (G2Ru) de segunda generación basado en una estructura carbosilano con carbenos N-heterocíclicos en su periferia [1]. El cáncer de próstata es una de las enfermedades con mayor incidencia a nivel mundial [2]. Aunque las terapias actuales como la hormonoterapia mediante privación de andrógenos han demostrado reducir la mortalidad de esta enfermedad, la aparición de resistencias continúa siendo el principal desafío en la lucha contra el CaP. Es por ello que, en este estudio, el efecto de G2Ru se estudió en células de cáncer de próstata sensibles a la privación de andrógenos (LNCap) y resistentes al tratamiento con inhibidores del receptor de andrógenos como Flutamida y Docetaxel (LNFLU). El tratamiento con este metalodendrímero fue capaz de aumentar los niveles de apoptosis en ambas líneas celulares, al igual que provocar una parada del ciclo celular en fase G1 mediante la sobreexpresión del inhibidor del complejo Cdk-ciclina D1, p21, y la reducción en la expresión de ciclina D. Estos resultados también fueron comparados con su dendrímero precursor (G2P), basado en la misma estructura carbosilano con cationes imidazolio en la periferia [2]. Ambos dendrímeros disminuyen la viabilidad celular tanto en las células sensibles como en las resistentes, mediante la desensibilización de la vía de señalización PI3K/Akt. Además, los dendrímeros han logrado disminuir la expresión de marcadores de Células Madre Cancerígenas (CSCs), una de las posibles vías de resistencia de las células de cáncer. En conjunto, este estudio ha demostrado el gran potencial que la nanotecnología puede otorgar al estudio y diseño de nuevos fármacos, y más concretamente, el potencial anticancerígeno de estos metalodendrímeros de rutenio(II), incluso sobre una línea resistente a los tratamientos más comunes contra el CaP.

Bibliografía:
[1] Abbasi, E., Aval, S.F., Akbarzadeh, A. et al. Dendrimers: synthesis, applications, and properties. Nanoscale Res Lett 9, 247 (2014). https://doi.org/10.1186/1556-276X-9-247
[2] Rodríguez-Prieto T, Michlewska S, Hołota M, Ionov M, de la Mata FJ, Cano J, Bryszewska M, Gómez R. Organometallic dendrimers based on Ruthenium(II) N-heterocyclic carbenes and their implication as delivery systems of anticancer small interfering RNA. J Inorg Biochem. 2021 Oct;223:111540. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2021.111540. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34273717.
[3] Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2019;5(12):1749–1768. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2996
[4] Rodríguez-Prieto T, Popp PF, Copa-Patiño JL, de la Mata FJ, Cano J, Mascher T, Gómez R. Silver (I) N-Heterocyclic Carbenes Carbosilane Dendritic Systems and Their Imidazolium-Terminated Analogues as Antibacterial Agents: Study of Their Mode of Action. Pharmaceutics. 2020 Oct 14;12(10):968. doi: 10.3390/pharmaceutics12100968. PMID: 33066639; PMCID: PMC7650833.

dianas 11(1) > Arroyo-Urea etal

dianas | Vol 11 Num 1 | marzo 2022 | e202203c02

Nanopartículas lipídicas como transportadores de fármacos para inhibir la formación de biopelículas por Haemophilus influenzae

Eva Arroyo-Urea, María Lázaro-Díez, Junkal Garmendia, Fernando Herranz, Ana González-Paredes

1. Instituto de Química Médica-CSIC, Madrid, España.  2. Instituto de Agrobiotecnología, CSIC-Gobierno Navarra, Mutilva (Navarra), España.  3. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Madrid, España.

a. eva.arroyo@iqm.csic.es

VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Nanopartículas; Antimicrobianos; Biopelículas; Transportadores de fármacos

Resumen

Según la Organización Mundial de la Salud, la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es la tercera causa más frecuente de muerte a nivel mundial. [1] Una elevada proporción de episodios de exacerbación de esta enfermedad se debe a la formación de biopelículas por Haemophilus influenzae no tipificable (HiNT), los cuales pueden conducir a la incapacidad o, incluso, a la muerte. [2] Las biopelículas que forma este patógeno se caracterizan por ser inherentemente resistentes a los antibióticos, por lo que la búsqueda de nuevas terapias, alternativas a los tratamientos convencionales, se ha convertido en prioridad. Recientemente, el uso de nanopartículas como transportadores de fármacos ha recibido considerable atención debido a sus potenciales propiedades (ej. biocompatibilidad, estabilidad estructural, alta capacidad de transporte de fármacos en su superficie externa). En este trabajo, desarrollamos por primera vez nanopartículas lipídicas (LNs) como transportadores de una molécula clave para inhibir la formación de biopelículas por H. influenzae. Primero, se creó una colección de nanopartículas con diferentes composiciones mediante la técnica de inyección por disolvente y se determinaron las propiedades fisicoquímicas que tienen un papel clave en la actividad biológica de las nanoplataformas. La mayoría de LNs sintetizadas presentaron adecuadas propiedades, con pequeños tamaños hidrodinámicos, poblaciones homogéneas, y potencial zeta positivo, el cual potencialmente facilitaría la interacción LN-bacteria debido a la carga negativa de la superficie bacteriana. La plataforma con mejores propiedades fisicoquímicas fue seleccionada como óptima y se realizaron estudios de estabilidad a 4°C durante un mes, mostrando excelentes resultados. Para estudiar su actividad biológica in vitro, se analizó su capacidad de inhibición de la formación de biopelícula utilizando una cepa clínica de H. influenzae como prueba de concepto. Los estudios in vitro revelaron que las LNs mejoraron el efecto de inhibición de la formación de biopelícula de la molécula clave encapsulada en comparación a su forma libre. Las unidades formadoras de colonias (UFCs) planctónicas no se vieron afectadas en ninguno de los tratamientos con nanopartículas. Esto hace de las LNs unas plataformas muy prometedoras como sistemas de transporte de fármacos anti-biopelículas.

Referencias:
[1] Organización Mundial de la Salud. Assessing national capacity for the prevention and control of noncommunicable diseases: report of the 2019 global survey. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2020. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO: https://www.who.int/teams/ncds/surveillance/monitoring-capacity/ncdccs.
[2] Álvarez, E. Bouza, J.A. García-Rodríguez, M.A. Mayer, J. Mensa, E. Monsó, E. Nodar, J.J. Picazo, V. Sobradillo, A. Torres. Uso de antimicrobianos en la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Archivos de Bronconeumología, Volume 38, Issue 2, 2002 (81-89).

dianas 11(1) > Bujalance-Fernández etal

dianas | Vol 11 Num 1 | marzo 2022 | e202203c01

Síntesis de micromotores tubulares con impronta molecular para la detección de α-bungarotoxina.

Javier Bujalance-Fernández, B Jurado-Sánchez, Alberto Escarpa

1. Universidad de Alcalá, Departamento de Química Analítica, Química Física e Ingeniería Química, Alcalá de Henares, Madrid, Spain.  2. Chemical Research Institute “Andrés M. del Río”, Alcalá de Henares, Madrid, Spain.

a. jbujalancef@hotmail.com  b. beatriz.jurado@uah.es  c. alberto.escarpa@uah.es

VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Impronta molecular, polímeros, micromotores, α-bungarotoxina y fluorescencia.

Resumen

El envenenamiento por picaduras de serpiente es un problema de salud global, que sufren entre 1.8 y 2.7 millones de personas y que puede llegar a provocar hasta 140.000 muertes, siendo reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una enfermedad tropical. Estos venenos son los mejor estudiados y caracterizados de la naturaleza. Entre ellos se encuentra el veneno de la serpiente Krait (Bungarus multicintus) cuyo hábitat se encuentra en el sudeste asiático. Su veneno está formado por péptidos neurotóxicos, entre los que se encuentra la α-bungarotoxina (α-BTx).[1, 2, 3]

Para la detección de esta neurotoxina, se han sintetizado micromotores tubulares basados en polímeros con una impronta molecular (MIPs de sus siglas en inglés). Estos micromotores pueden autopropulsarse en disolución acuosa mediante la descomposición catalítica del peróxido de hidrógeno gracias a una capa interna de nanopartículas de platino, generando burbujas de oxígeno en presencia de un tensioactivo. De este modo, se produce una mejora en la mezcla de fluidos, lo que se traduce en un mejor rendimiento analítico. [4, 5]

Los MIPs se prepararon mediante la técnica de electrodeposición en membrana. Se incubó una membrana de policarbonato con poros de 5 µm de diámetro con α-Btx marcada con la molécula fluorescente tetrametilrodamina, seguida de la electrodeposición de una primera capa de polímero (3,4-etilendioxitiofeno) (PEDOT), una capa intermedia de nanopartículas de Ni y la tercera capa de nanopartículas de platino. Después se liberaron y lavaron los micromotores de la membrana, y se liberó el α-Btx atrapado en la capa externa de PEDOT, proporcionando así al micromotor sitios de ""reconocimiento molecular"".

El principio de detección se basa en la medición de la intensidad de fluorescencia de los micromotores MIPs tras su movimiento autónomo en soluciones que contienen concentraciones crecientes de α-Btx con un microscopio óptico. Se obtuvo un tiempo de respuesta de 20 s utilizando el surfactante polietilenglicol; con un intervalo de linealidad comprendido entre 1.2 y 15 µg/mL de α-Btx. Se evaluó la precisión, la selectividad (con 3 analitos diferentes) y la detección en muestras reales de suero y orina fortificadas con excelentes resultados.


Referencias:
[1] J. M. Gutierrez, et al. Snakebite envenoming. Nature reviews Disease primers. 2017, 3, 1, 1-21.
[2] A. Kasturiratne, et al. The global burden of snakebite: a literature analysis and modelling based on regional estimates of envenoming and deaths. PLoS medicine. 2008, 5, 11, 218.
[3] N. Feasey, et al. Neglected tropical diseases. British medical bulletin. 2010, 93, 1, 179-200.
[4] J. Orozco, et al. Molecularly imprinted polymer-based catalytic micromotors for selective protein transport. Journal of the American Chemical Society. 2013, 135, 14, 5336-5339.
[5] V. De la Asuncion-Nadal, et al. Near infrared-light responsive WS2 microengines with high-performance electro-and photo-catalytic activities. Chemical science. 2020, 11, 1, 132-140.