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dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x006

IL-15 más anti-PDL-1 restaura la respuesta CD8 específica contra core pero no contra polimerasa en la hepatitis crónica B con factores asociados a agotamiento extremo.

Henar Calvo^a, Julia Peña-Asensio, Joaquín Míquel, Eduardo Sanz-de-Villalobos, Alberto Delgado, Miguel Torralba, Alejandro González-Praetorius, Juan-Ramón Larrubia

Hospital Universitario de Guadalajara. Calle Donantes de Sangre S/N.

a. henarcs@hotmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: hepatitis B; inmunología celular

Resumen

Un reequilibrio entre oferta y demanda de energía en las células CD8 progenitoras activadas (PA) VHB-específicas podría restaurar la funcionalidad de la progenie proliferativa (PP) en la hepatitis crónica B e-Ag(-) (HCBe(-)). La IL-15 podría reajustar el metabolismo celular, lo que podría tener utilidad para favorecer la cura funcional. El objetivo del estudio era evaluar la capacidad de IL-15 más anti-PD-L1 para restaurar la funcionalidad de la respuesta CD8 VHB-específica en función del grado de agotamiento celular estimado mediante un modelo predictivo basado en variables clínicas (Peña Asensio et al, Aliment Pharmacol 2023).
Para ello, de acuerdo con el modelo predictivo, se estimó el nivel de agotamiento de las células CD8 VHB-específicas en los pacientes con HCBe(-) tratados con análogos de núcleos(t)idos (NUC). Las células CD8 VHB-específicas se visualizaron mediante tecnología pentamérica. Tras la estimulación Ag-específica, se detectó la PA y PP mediante tinción de TCF1 y nivel de FSC. Se analizó el perfil metabólico, el fenotipo de memoria y la activación de mTORC1 en las PA. Se evaluaron las capacidades efectoras en la PP (proliferación, interferón-g, factor de necrosis tumoral-a y CD107a). Se evaluó el papel de IL-15+/-anti-PD-L1 en la remodelación del perfil metabólico y la mejora de la función efectora. Los análisis se realizaron mediante citometría de flujo.
Las células progenitoras quiescentes (PQ [TCF1+/FSClow]) CD8 VHB-específicas mostraban un fenotipo similar a memoria. Tras el encuentro con Ag, el subconjunto PA [TCF1+/FSChigh] generado mantuvo el fenotipo PD1+/CD127+ y dio lugar a la PP ([ TCF1-/FSChigh]). En las células PA, la IL-15 en comparación con la IL2 disminuyó el impulso inicial de mTORC1, pero mantuvo su activación durante más tiempo, vinculado a un perfil catabólico que se correlacionó con mejora funcional de la PP. En los casos de HCBe(-) tratados con NUC, el subconjunto PA mostró un fenotipo anabólico asociado a una PP disfuncional. En los casos de HCBe(-) con baja probabilidad de restablecimiento de las células CD8 VHB-específicas durante el tratamiento con NUC, el tratamiento con IL-15/anti-PD-L1 restableció la reactividad de la respuesta contra core pero no contra polimerasa, mientras que los casos con alta probabilidad de restauración recuperaron la funcionalidad de forma espontánea durante el tratamiento.
Como conclusión, en el grupo de pacientes con factores de mal pronóstico de restauración de la respuesta CD8-VHB-específica, el tratamiento combinado con IL-15 más anti-PD-L1 podría mejorar el balance energético del pool PA, asociado a la recuperación de la PP contra core pero no contra polimerasa. Los pacientes con HCBe(-) con factores de buen pronóstico de restauración recuperan de forma espontánea esta respuesta efectora durante el tratamiento.