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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003fa01

Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento del Alzheimer.

Laura Carrasco-Rubio^a, Eulalia González-Carrión^b, Javier Martínez-del-Río^c, Irene Martínez-Pasabados^d

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. lauralcr20@hotmail.com; lcrlaura20@gmail.com  b. laligonzalezc16@gmail.com  c. javier.mzdr@gmail.com  d. martinezpasabadosirene@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020
Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain)

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer; SFRP1; ADAM10; drug discovery project

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central caracterizada por una muerte progresiva neuronal que afecta principalmente a regiones corticales del cerebro y parte del sistema límbico. Se producen alteraciones en la memoria, el lenguaje, la percepción, la orientación y las funciones ejecutivas, siendo una de las principales causas de demencia en el mundo. Una de las principales características de la EA es la aparición de placas seniles o amiloides. Las placas seniles son depósitos extra-neuronales conformados por la acumulación del péptido Aβ-42 (péptido β-amiloide), producido por la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) por β-secretasa y γ-secretasa. En cambio, la escisión no patológica de APP se produce por α-secretasa y γ-secretasa. Se prevé que la EA afecte a más de 150 millones de personas para 2050, convirtiéndose en un problema socioeconómico grave. Pese a todos los esfuerzos, aún no se ha conseguido ninguna terapia efectiva. Debido a la ineficacia en las terapias contra las dianas terapéuticas conocidas actualmente, en el presente trabajo hemos investigado la proteína SFRP1 como una nueva diana terapéutica potencial. SFRP1 se encuentra sobre-expresada en pacientes con EA produciendo inhibición de ADAM10 (α-secretasa), favoreciendo la formación del péptido β-amiloide. Hemos desarrollado, de forma teórica, un proyecto para conseguir compuestos que inhiban SFRP1 e impidan su unión a ADAM10, de forma que esta α-secretasa pueda realizar su función. Para este proyecto teórico asumimos que disponemos de una librería con numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñamos un proceso de drug discovery con el objetivo de conseguir un compuesto con capacidad de inhibir a SFRP1 cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para ello hemos desarrollado un pre-cribado computacional y un posterior ensayo de alto rendimiento (HTS) mediante FRET. Este ensayo nos permitiría identificar qué compuestos cuentan con un mayor porcentaje de inhibición y serían re-evaluados con ensayos HTS para seleccionar aquellos con menor IC-50 y mayor selectividad frente a SFRP1. A continuación, se evaluarán mediante un ensayo PAMPA los compuestos con capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y se realizarán estudios in vivo en células telencefálicas e in vitro en modelos de murinos de EA para confirmar su eficacia. Por último, se desarrollarían estudios pre-clínicos de farmacología y toxicología de los compuestos seleccionados, como paso previo al estudio del fármaco en ensayos clínicos para comprobar si finalmente podría usarse como tratamiento de la EA.