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dianas | Vol 15 Num 1 | marzo 2026 | e202603x037

Alteración de la función mitocondrial por altos niveles de fósforo asociados al envejecimiento muscular.

María Martos-Elvira, Alberto Guerrero-Méndez, Moreno-Piedra, García-Villoria Ariadna, Javier Sanz-Zamora, Alba Silvestre-Vargas, Elena Alcalde-Estévez, Mª Piedad Ruíz-Torres, Gemma Olmos

Universidad de Alcalá, Facultad de Medicina.

a. maria.martos@uah.es

XI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2026.
XX Simposio de Dianas Terapéuticas.
16 a 18 de marzo, 2026. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: mitocondria; miperfosfatemia; sarcopenia; envejecimiento

Resumen

Introducción: El envejecimiento se asocia con alteraciones en el músculo esquelético que contribuyen al desarrollo de sarcopenia, un proceso en el que la disfunción mitocondrial desempeña un papel clave. Entre los mecanismos implicados se incluyen alteraciones en la cadena respiratoria y aumento del estrés oxidativo. Estudios previos de nuestro laboratorio han relacionado la hiperfosfatemia asociada al envejecimiento, con el incremento de los signos de sarcopenia. Objetivo: Analizar el efecto de altos niveles de fósforo sobre la función de la mitocondria en músculo esquelético. Metodología: Se emplearon mioblastos de ratón diferenciados durante 168 horas con suero de caballo 2% en presencia o ausencia de un donador de fósforo (β-glicerofosfato, BGP). Se analizó la expresión de proteínas de la cadena respiratoria por inmunoblot, actividad de varias enzimas mitocondriales con ensayos colorimétricos y la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales mediante sonda fluorescente. En modelos animales, se comparó la expresión proteica de los complejos de OXPHOS y SOD2 en muestras de musculo esquelético de animales jóvenes (5 meses), viejos (24 meses) alimentados con una dieta estándar de fósforo (0,6%) y animales viejos (24 meses) alimentados con una dieta hipofosfatémica (0,2%). Resultados: En las células tratadas con BGP se observó una disminución de un complejo de la cadena de fosforilación, alteración en enzimas mitocondriales y un aumento de las especies reactivas de oxígeno, indicando un mayor estrés oxidativo. En los ratones viejos se observó una reducción generalizada de la expresión de los complejos de fosforilación oxidativa en comparación con animales jóvenes, revirtiendo en su totalidad en los ratones viejos alimentados con dieta baja en fósforo. Conclusión: En conjunto, nuestros resultados indican que altos niveles de fósforo contribuyen a la disfunción mitocondrial en músculo esquelético en el envejecimiento, lo que podría favorecer el deterioro muscular característico de la sarcopenia.

dianas 15(1) > García-Villoria etal

dianas | Vol 15 Num 1 | marzo 2026 | e202603x034

Efectos de la inhibición de la quinasa ligada a integrinas (ILK) sobre el receptor de hidrocarburos aromaticos (AhR) durante la sarcopenia producida por la enfermedad renal crónica (ERC).

Sergio García-Villoria, Alba Silvestre-Vargas, Marta Vázquez-Duro, Mercedes Griera-Merino, María Martos-Elvira, Ariadna Moreno-Piedra, Patricia Martínez-Miguel, Sergio de Frutos-García, Diego Puyol-Rodríguez, Laura Calleros-Basilio

Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Ramón y Cajal.

a. sergiogav24@gmail.com; sergio.garciavillori@uah.es

XI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2026.
XX Simposio de Dianas Terapéuticas.
16 a 18 de marzo, 2026. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: enfermedad-renal-crónica; sarcopenia; AhR; ILK; indoxil-sulfato

Resumen

Introducción:
La enfermedad renal crónica (ERC) comprende un conjunto de patologías caracterizadas por una pérdida progresiva e irreversible de la función renal, conduciendo a la acumulación de toxinas urémicas. La uremia incrementa la morbimortalidad en este grupo poblacional, incluyendo, alteraciones a nivel muscular. Un 25% de estos pacientes padecen sarcopenia, una enfermedad degenerativa de la musculatura esquelética. El receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR), un factor de transcripción asociado con procesos patológicos y degeneración muscular, podría representar un nexo entre sarcopenia y ERC. AhR puede activarse por toxinas urémicas como el indoxil sulfato (IS), induciendo la expresión de enzimas metabolizadoras de xenobióticos, como el citocromo P450-1a1 (CyP1A1). Sin embargo, el mecanismo de traslocación de AhR por el citoesqueleto hacia el núcleo, activado por uremia, no está completamente elucidado. La quinasa ligada a integrinas (ILK), una proteína del andamiaje intracelular y serina/treonina quinasa involucrada en múltiples procesos celulares, desempeña un papel clave en la organización del citoesqueleto y la homeostasis del tejido renal y muscular.
Este estudio investiga la relación entre ILK y la traslocación de AhR en la sarcopenia asociada a la ERC.

Metodología:
Se empleó un modelo celular de mioblastos C2C12 tratados con IS (25 y 100 µg/ml), con y sin silenciamiento de ILK mediante siRNA. Para el modelo in vivo, se utilizaron ratones con deleción inducible de ILK por tamoxifeno (cKD-ILK) con ERC inducida por una dieta enriquecida en adenina (0’2%, 2-4 semanas), tras lo cual se recolectaron sus músculos gastrocnemios. Se realizaron análisis mediante Western blot, qPCR, inmunofluorescencia y pruebas funcionales de fuerza.

Resultados:
En células, el IS aumentó la actividad de AhR, evidenciada por su traslocación al núcleo y la expresión de CyP1A1. Asociada a la actividad de ILK, el IS incrementó la polimerización del citoesqueleto de actina. Disminuyó factores de diferenciación miogénica (MyOD y MyOG) y promovió la transdiferenciación hacia tejido adiposo (aumento del factor adipogénico FABP4). El silenciamiento de ILK con siRNA impidió el aumento de CyP1A1 y de la polimerización de la actina, y revirtió los cambios en diferenciación miogénica y transdiferenciación. En los músculos de los ratones, la adenina aumentó la expresión de CyP1A1, disminuyó marcadores de diferenciación, aumentó la fibrosis y redujo la fuerza muscular, mientras que en los ratones cKD-ILK, se revirtieron de manera significativa estos cambios.

Conclusión:
Estos hallazgos sugieren la existencia de un eje ILK–AhR involucrado en el daño muscular inducido por las toxinas urémicas durante la ERC.