dianas 15(1) > Encijo-Heredia etal

dianas | Vol 15 Num 1 | marzo 2026 | e202603x021

Respuesta T CD8+ VHB-específica funcional como predictor de control viral tras la suspensión del tratamiento en la hepatitis crónica B EAG negativa.

Raquel Encijo Heredia, Julia Peña Asensio, Rocio López, Alberto Delgado, Joaquín Míquel, Miguel Torralba, Juan Ramón Larrubia, Henar Calvo Sánchez

Hospital Universitario de Guadalajara. Grupo de Investigación Traslacional en Inmunología Celular (GITIC), IDISCAM.

a. raquelencijo45@gmail.com

XI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2026.
XX Simposio de Dianas Terapéuticas.
16 a 18 de marzo, 2026. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: infección crónica VHB; respuesta funcional de células T CD8 + VHB-específicas; control inmunitario VHB; progresión fibrosis hepática; AgHBs.

Resumen

Antecedentes y objetivos: La suspensión del tratamiento con análogos de nucleós(t)idos (NUCs) puede conducir al control viral sostenido del virus de la hepatitis B (VHB) en un subgrupo de pacientes con hepatitis crónica B eAg negativa (CHBe(-)). Sin embargo, los factores inmunológicos asociados a la ausencia de recaída tras la retirada del tratamiento no están completamente definidos. Una respuesta T CD8+ VHB-específica funcional podría predecir la capacidad de control viral tras la suspensión de NUCs. Se evaluó la relación entre la calidad efectora de la respuesta T CD8+ VHB-específica y el resultado clínico tras la suspensión de NUCs en pacientes CHBe(-).
Material y métodos: Se incluyeron 22 pacientes CHBe(-) tratados con NUCs durante 6,72 años (IQR 9,41–5,18), con fibrosis hepática ≤F3. Tras la suspensión del tratamiento, se realizó seguimiento durante 3,5 años (IQR 6–2), registrando niveles de HBV DNA, ALT y HBsAg. Los criterios de retratamiento siguieron las recomendaciones del estudio FINITE. Basalmente y durante repuntes en los niveles de HBV DNA, se analizó mediante citometría de flujo la frecuencia de células T CD8+ CD107+ productoras de IFN-γ y/o TNF-α tras estimulación con péptidos solapantes de HBVcore y preS1 durante 10 días. Los pacientes se clasificaron según su evolución: sin recaída, recaída temprana o recaída tardía.
Resultados: Los pacientes sin recaída y recaída temprana presentaron una frecuencia basal significativamente menor de células T CD8+ CD107+ productoras de IFN-γ (p<0,05) o TNF-α (p<0,05) que los pacientes con recaída tardía. Los casos con recaída temprana mostraron una frecuencia basal menor de células T CD8+ CD107+ (p<0,05) en comparación con los pacientes sin recaída. Además, los pacientes sin recaída presentaron una intensidad media de fluorescencia (IMF) de IFN-γ en las células T CD8+ CD107+ significativamente mayor durante los repuntes virales (p=0,014), al contrario que en los pacientes de recaída tardía, los cuales presentaron una reducción de IMF de IFN-γ (p<0,01) junto con niveles basales de HBsAg significativamente mayores (p<0,05).
Conclusiones: Una baja frecuencia de células T CD8+ VHB-específicas se asocia con recaída temprana tras la suspensión de NUCs. Los pacientes con respuesta intensa y niveles altos de HBsAg presentan recaídas tardías, mientras que aquellos sin recaída muestran una respuesta funcional basal baja que, durante los repuntes virales, muestran una respuesta T CD8+ VHB-específicas intensa que se correlaciona con el control viral. Estos hallazgos apoyan el valor de la inmunovigilancia funcional T CD8+ como marcador predictivo del control viral tras la suspensión del tratamiento antiviral.

dianas 15(1) > Toledano-Martín etal

dianas | Vol 15 Num 1 | marzo 2026 | e202603x015

Papel del canal de potencial transitorio mucolipina 1 (TRPML1) en la enfermedad de Huntington.

Amanda Toledano-Martín, Milagros Lerma, Ana Gómez, Tamara Villanueva-Blanco, Alberto Alcázar, Óscar Pastor, María J. Casarejos, Rebeca Busto

Hospital Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS, Madrid, Spain.

a. amanda.toledano19@gmail.com

XI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2026.
XX Simposio de Dianas Terapéuticas.
16 a 18 de marzo, 2026. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Enfermedad de Huntington; vesículas extracelulares; tráfico intracelular de lípidos; TRPML1

Resumen

La enfermedad de Huntington (HD) es una patología neurodegenerativa hereditaria causada por una mutación en el gen que codifica la huntingtina, que genera una expansión de poliglutamina en el extremo N-terminal de la proteína. Esta alteración se asocia a la degeneración progresiva del tejido estriado y cortical, provocando manifestaciones motoras, cognitivas y conductuales. En los últimos años se han evidenciado alteraciones relevantes en la homeostasis lipídica y en el tráfico endolisosomal, con acumulación de lípidos en compartimentos intracelulares, características que recuerdan a las observadas en enfermedades de depósito lisosomal y que podrían contribuir a la progresión neurodegenerativa. Por otro lado, el canal de potencial transitorio mucolipina 1 (TRPML1), localizado en la membrana lisosomal, desempeña un papel esencial en la movilización de Ca2+ desde este orgánulo, regulando el tráfico endolisosomal y procesos clave como la autofagia. La activación farmacológica de este canal mediante el agonista ML-SA1 ha mostrado efectos beneficiosos sobre la acumulación lipídica en modelos de enfermedades de depósito lisosomal, por lo que nos planteamos como posible estrategia terapéutica en la HD.
En este estudio se ha empleado un modelo in vitro de HD, STHdhQ111/Q111, y su línea control STHdhQ7/Q7, con el objetivo de analizar las alteraciones lipídicas y endolisosomales, así como el impacto del tratamiento con ML-SA1 sobre el tráfico intracelular y la liberación de vesículas extracelulares.
Los resultados muestran que el modelo celular de HD presenta acumulación de lipoproteínas de baja densidad y esfingomielina, junto con aumento de los marcadores antígeno endosómico temprano 1 (EEA1) y proteína de membrana asociada a lisosomas 1 (Lamp1), lo que indica un defecto en el sistema endolisosomal. Asimismo, se observó desorganización del aparato de Golgi y reducción del colesterol esterificado, evidenciando una alteración del metabolismo lipídico. El tratamiento con ML-SA1 logró revertir parcialmente estos fenotipos, reduciendo el acúmulo intracelular de lípidos y normalizando su distribución. Este efecto dependió de la liberación de Ca2+ lisosomal, ya que fue abolido por el quelante BAPTA-AM. Además, la activación de TRPML1 promovió un incremento en la secreción de vesículas extracelulares, lo que sugiere un mecanismo alternativo de eliminación de lípidos acumulados.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que la disfunción endolisosomal constituye un elemento central en el modelo celular de Huntington, y señalan a TRPML1 como diana prometedora para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas orientadas a restaurar la homeostasis lipídica.