dianas 9(1) > Guerrero-Amelín etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e04

Theorical study for the treatment of Alzheimer’s disease with combined therapy: development and innovation.

Carolina Guerrero-Amelín^a, Samuel Takvor^b, Jesús Frutos^c, Víctor Lombardo^d

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. carolina.guerreroa@edu.uah.es  b. stm.97@hotmail.com  c. jefrudi@hotmail.es  d. victorlombardo20@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Keywords: High Throughput Screening; Alzheimer’s Neurodegenerative Disease; Pharmacological development; Combined therapy; RTN-3

Abstract

Neurodegenerative diseases pose a big problem globally, with no effective treatments for their treatment. These diseases are usually linked to age, being one of the main risk factors for them. Every time we find a more globally aged population thanks to advances in Medicine, and the prevalence of these pathologies increases at an exorbitant rate. One of the main diseases within this group is Alzheimer's. This pathology implies a great social (due to the incapacity it produces) and health (due to the care and treatment of these patients) cost and some authors consider it the great pandemic of the 21st century (with 5-7 million new cases per year and 44 million people affected). Alzheimer's disease affects the CNS, characterized by the loss of synapses and memory progressively. However, the biggest problem today is that there are no techniques that help us with early diagnosis and its etiology is unknown. Although numerous hypotheses have been raised to explain its origin (highlighting the Tau, amyloid and cholinergic hypothesis), none of them has been able to explain the real etiopathogenesis of the disease. After an exhaustive study of the signaling pathways and routes involved in Alzheimer's disease, our group has decided, in a completely new way, to address the treatment of this disease from two different points, carrying out a theoretical study of the result of the combined therapy and presenting the experimental design to follow for the development of a new drug that helps these patients. Our strategy is the design of peptides analogous to reticulon 3 (RTN-3), which is a little studied protein whose function is beta-secretase binding (BACE-1, responsible for the formation of amyloid plaques that damage the neuronal tissue and which is counted overexpressed in this pathology) and inhibit it. The other protagonist of the combination therapy is a GSK-3B inhibitor molecule in a non-competitive ATP form (enzyme causing phosphorylation of Tau and its aggregation, forming the characteristic neurofibrillary tangles of Alzheimer's). Our work shows in detail the screening process (High Throughput Screening) to be followed, with all the techniques to be used, for the development of the peptide analogous to RTN-3, in a totally scientific, documented and analyzed way after reviewing the literature, applying Cellular, molecular and animal biology techniques, presenting the expected results in a theoretical way, and showing the process of selecting cell lines, animal models, techniques, instruments and molecules truthfully and totally analogous to reality.

dianas 9(1) > San-Isidro etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e03

Study of utility of liposomes in drug delivery.

Elisa San Isidro, Elena de la Torre-Rubio, Judith Recio, Alberto Cook

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. elisasanisidro@gmail.com  b. delatorrerubio.elena@gmail.com  c. judithrecio1997@gmail.com  d. mcooky_8@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Keywords: EVAC, Liposomas, análogo sintético, RUNX2, miRNA, aptámero

Abstract

Liposomes are known to be goodsynthetic vesicles making up by a lipidbilayer that create a hidrophilicenviroment inside. The composition of this bilayer can be design and modifychemically to enhance its stability and functionality. It could be use in medicine as driving vehicles and theycan transport polar drugs inside themthat could insert easily into cells byendocytosis. Herein, we pretend to make a theoretical study of directedtherapy using liposomes with aptamersbinding to the layer to directspecifically to target cells. We havecombined a synthetic analogue of theligand of our therapeutic target in itssurface rising the specificity of liposomes. This synthetic analogue waschosen by a HTS essay using a molecular modeling software where wehave changed diferents aminoacids of the ligand in order to increase theaffinity to its receptor and block thesignaling pahtway. Furthermore, weaim for the liposome to take a miRNAas a drug, developing a novel treatmentfor Calcific Aortic Valve Desease (CAVD).

dianas 9(1) > San-Isidro etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e02

Theoretical design of combined therapy with BMPR inhibitor and RUNX-2 miRNA in the CAVD.

Elisa San Isidro, Elena de la Torre, Judith Recio, Alberto Cook

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. elisasanisidro@gmail.com  b. delatorrerubio.elena@gmail.com  c. judithrecio1997@gmail.com  d. mcooky_8@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: CAVD; Liposome; BMP2; RUNX-2; miRNA; peptidomimetic

Resumen

La enfermedad de la válvula aórtica calcificada (EVAC) es una enfermedad caracterizada por la diferenciación de las células intersticiales de la válvula hacia un fenotipo pre-osteoblástico. Esta diferenciación celular produce una matriz calcificada, causando de esta forma un remodelaje tisular que conlleva a la estenosis aórtica y a una pérdida de la funcionalidad. Nuestro proyecto se enfoca en evitar la diferenciación osteoblástica inhibiendo la cascada de señalización de BMP2 y el factor de transcripción RUNX-2. Para ello planteamos el siguiente diseño teórico de la investigación que se realizaría para llevar a cabo el descubrimiento de 2 posibles fármacos empleados sinérgicamente en una terapia combinada.

dianas 9(1) > Carrasco-Rubio etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e01

Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (comunicación).

Laura Carrasco-Rubio, Eulalia González-Carrion, Javier Martínez-del-Río, Irene Martínez-Pasabados

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. lauralcr20@hotmail.com; lcrlaura20@gmail.com  b. laligonzalezc16@gmail.com  c. javier.mzdr@gmail.com  d. martinezpasabadosirene@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central caracterizada por una muerte progresiva neuronal que afecta principalmente a regiones corticales del cerebro y parte del sistema límbico. Se producen alteraciones en la memoria, el lenguaje, la percepción, la orientación y las funciones ejecutivas, siendo una de las principales causas de demencia en el mundo. Una de las principales características de la EA es la aparición de placas seniles o amiloides. Las placas seniles son depósitos extra-neuronales conformados por la acumulación del péptido Aβ-42 (péptido β-amiloide), producido por la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) por β-secretasa y γ-secretasa. En cambio, la escisión no patológica de APP se produce por α-secretasa y γ-secretasa. Se prevé que la EA afecte a más de 150 millones de personas para 2050, convirtiéndose en un problema socioeconómico grave. Pese a todos los esfuerzos, aún no se ha conseguido ninguna terapia efectiva. Debido a la ineficacia en las terapias contra las dianas terapéuticas conocidas actualmente, en el presente trabajo hemos investigado la proteína SFRP1 como una nueva diana terapéutica potencial. SFRP1 se encuentra sobre-expresada en pacientes con EA produciendo inhibición de ADAM10 (α-secretasa), favoreciendo la formación del péptido β-amiloide. Hemos desarrollado, de forma teórica, un proyecto para conseguir compuestos que inhiban SFRP1 e impidan su unión a ADAM10, de forma que esta α-secretasa pueda realizar su función. Para este proyecto teórico asumimos que disponemos de una librería con numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñamos un proceso de drug discovery con el objetivo de conseguir un compuesto con capacidad de inhibir a SFRP1 cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para ello hemos desarrollado un pre-cribado computacional y un posterior ensayo de alto rendimiento (HTS) mediante FRET. Este ensayo nos permitiría identificar qué compuestos cuentan con un mayor porcentaje de inhibición y serían re-evaluados con ensayos HTS para seleccionar aquellos con menor IC-50 y mayor selectividad frente a SFRP1. A continuación, se evaluarán mediante un ensayo PAMPA los compuestos con capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y se realizarán estudios in vivo en células telencefálicas e in vitro en modelos de murinos de EA para confirmar su eficacia. Por último, se desarrollarían estudios pre-clínicos de farmacología y toxicología de los compuestos seleccionados, como paso previo al estudio del fármaco en ensayos clínicos para comprobar si finalmente podría usarse como tratamiento de la EA.