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dianas 12 (1) Esteban-Lasso etal 2023 Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica.

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dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303ev01

Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica.

Inari Biotech, Dpto. Biomedicina, Universidad de Alcalá. Universidad Politécnica de Madrid.

ainaribiotech@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La escasez de datos o una distribución irregular, con espacios poco poblados de datos, son dificultades frecuentes de la investigación biomédica. Esta escasez de información dificulta el trabajo estadístico, impidiendo la obtención de conclusiones válidas. Las enfermedades raras, que se definen como aquellas enfermedades cuya prevalencia es inferior a 5 por cada 10.000 personas, son un ejemplo paradigmático de escasez de datos debido a su baja prevalencia. Actualmente es posible solucionar parcialmente este problema mediante la utilización de datos sintéticos. Los datos sintéticos son datos fiables generados mediante inteligencia artificial que complementan a los datos reales cuando los conjuntos de datos reales carecen de calidad, volumen o variedad. En este estudio se compararon la calidad de los datos sintéticos de investigación médica obtenidos mediante distintos algoritmos generadores de datos sintéticos. Se utilizaron datos tabulares de ensayos clínicos oncológicos procedentes del banco de datos de Project Data Sphere (PDS) y del National Cancer Institute. Algunos de los indicadores usados para comparar los datos sintéticos con los reales y evaluar la calidad de los datos sintéticos generados fueron: precisión, recall y F1score. Según nuestro estudio, la puntuación de los algoritmos menos intensivos en computación era relativamente baja; 63% para GaussianCopula, y 68% para Fast-ML. Los algoritmos más sofisticados generaron una mejor puntuación promedio; 74% para CTGAN, 78% para CopulaGAN y 82% para TVAE. En conclusión, los algoritmos TVAE son los más idóneos para generar datos sintéticos de datos médicos y serian de utilidad, por ejemplo, para generar datos médicos de pacientes con enfermedades raras que aumenten la base de estudio. Además, se desarrolló un nuevo algoritmo sobre la base de TVAE para su uso en investigación médica y en ensayos clínicos. El algoritmo se probó para generar datos sintéticos con los datos del ensayo N0147 de PDS. Este trabajo demuestra que se obtienen las mismas conclusiones analizando los datos sintéticos que analizando los datos reales lo cual sugiere que los datos sintéticos podrían ser de utilidad en investigación médica. Inari agradece a la CAM la concesión de ayudas del programa Investigo.

Cita: Esteban Lasso, Alfonso; Martínez Toledo, Cristina; Perosanz Amarillo, Sergio (2023) Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303ev01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303ev01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303ev01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Esteban-Lasso A, Martínez-Toledo C, Perosanz-Amarillo S. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Bradshaw-Bernacchi etal 2023 Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual.

dianas 12(1) > Bradshaw-Bernacchi etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e04

Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual.

Universidad de Alcalá de Henares (UAH). Campus Universitario - C/ 19, Av. de Madrid, Km 33,600, 28871 Alcalá de Henares, Madrid.

ajames.k.bradshaw@outlook.com  bjrobainacastillo@gmail.com  cale.miranda3733@gmail.com  dpatriciadecastro1999@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
XVII Simposio de Dianas Terapéuticas.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El glioblastoma multiforme (GBM) es un glioma de grado IV según la OMS, representando el 46,5% de todos los gliomas. La incidencia anual es de 3,22/100 000 personas y aumenta con la edad avanzada en el momento del diagnóstico y con el sexo masculino, así como contribuyen de manera desproporcionada a la morbilidad y la mortalidad, con una supervivencia de cinco años del 5% de pacientes diagnosticados. La terapia estándar abarca la resección quirúrgica seguida de quimiorradioterapia, la cual ha demostrado ser insuficiente dado que casi todos los GBM recidivan localmente después del tratamiento. Años de investigación han demostrado que el GBM está caracterizado por defectos moleculares somáticos en 3 procesos principales: crecimiento celular sostenido, evasión de la senescencia celular e inmortalidad replicativa, y la participación recurrente de vías de señalización. La vía más importante y estudiada es la vía del eje PI3K-AKT-mTOR, responsable de la supervivencia y proliferación celular, además de ser un regulador clave en la autofagia. AKT participa directamente en la activación de la vía Wnt, suponiendo una posible vía de escape al promover el mantenimiento de células madre tumorales y la invasividad. CK2 es una quinasa encargada de activar también la vía Wnt mediante la fosforilación de β-catenina y la proteína adaptadora Dishevelled, además de promover la angiogénesis y la supervivencia por supresión de la apoptosis. Esta proteína además regula otras vías como PI3K y NF-kB. Actualmente, existen dos moléculas en ensayos clínicos: Paxalisib, inhibidor dual de PI3K y mTOR; y Silmitasertib, inhibidor de CK2. Su uso individual aumenta la esperanza de vida de los pacientes en unos meses, y su perfil toxicológico parece tolerable. Por ello, proponemos diseñar una molécula frente a estas tres dianas mediante la creación de un fármaco multidiana basado en la unión de Paxalisib y Silmitasertib con un linker. Esta nueva molécula partirá del conocimiento previo sobre la forma de interacción de cada una por individual en su respectiva enzima. Mediante química combinatoria, se generará una biblioteca de moléculas que será sometida a un High-Throughput Screening para encontrar la estructura con el linker más idóneo. La terapia combinatoria con estos inhibidores aún no se ha probado, por lo que realizaremos estudios para observar su eficacia por individual y en combinación en la línea celular U87. Tras la validación y los estudios de especificidad de la molécula multidiana obtenida, esta se comparará con los resultados anteriores para observar si posee una eficacia igual o superior a la terapia en combinación.

Cita: Bradshaw-Bernacchi, James Kevin; Robaina-Castillo, José Ignacio; Miranda-González, Alejandro; de Castro-Martínez, Patricia (2023) Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. XVII Simposio de Dianas Terapéuticas. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e04 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Bradshaw-Bernacchi JK, Robaina-Castillo JI, Miranda-González A, de-Castro-Martínez P. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Casablanca etal 2023 High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori.

dianas 12(1) > Casablanca etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e03

High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori.

Universidad de Alcalá (DDELL Pharma).

alauracasablanca.lc@gmail.com; lauraacasablanca@gmail.com  blauradiezsilgo@gmail.com  cdaniela.escobar.ep@gmail.com  delenasantano8@gmail.com  edeanwortizlopez@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
XVII Simposio de Dianas Terapéuticas.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La infección por Helicobacter pylori ha sido descrita como el principal agente etiológico del cáncer gástrico, causando una tasa considerable de mortalidad y morbilidad. Su control es una prioridad para la salud pública debido a que infecta aproximadamente a la mitad de la población mundial y es responsable del 60 a 70% de todos los adenocarcinomas y linfomas gástricos. En las últimas dos décadas se ha reportado un aumento de la resistencia a antibióticos en paralelo a una disminución en las tasas de erradicación de este patógeno, lo que constituye una grave amenaza para la salud humana. Esto implica un mayor tiempo de exposición al principal factor de patogenicidad de H. pylori, la proteína de citotoxicidad CagA, que altera numerosas vías de señalización celular, aumentando drásticamente el riesgo de atrofia gástrica, metaplasia intestinal y carcinogénesis. Frenar los efectos de esta proteína es importante para aquellos pacientes con H. pylori de difícil erradicación que pueden exponerse de manera crónica a la patogenicidad de CagA. Por esta razón, nuestro objetivo es diseñar un ensayo fenotípico HTS (High-Throughput Screening) con el objetivo de identificar posibles hits que evitaran los efectos desencadenados por CagA, responsables del desarrollo tumoral. Se basaría en detectar la presencia o ausencia de señal lumínica en función de la expresión del gen de la luciferasa. Para ello se emplearía la línea celular GES-1 que expresará este gen bajo el control del promotor del oncosupresor runx3, el cual está regulado a la baja por CagA. Así, si una molécula inhibe en algún punto la señalización de CagA, se observaría un aumento de la señal lumínica. A continuación, para cribar las moléculas obtenidas, realizaríamos un segundo ensayo con el fin de separar aquellas que inhiben la translocación bacteriana de las que actúan a nivel intracelular. Para ello, se emplearía una cepa de H. pylori modificada que produjera CagA acoplada a una porción de nanoluciferasa, que actuaría como reporter, así como la línea celular AGS que expresará la porción restante. Un aumento en la emisión de luz implicaría que se ha producido la translocación de CagA-nanoluciferasa. Por último, a partir de los “hits” obtenidos se realizaría un estudio pormenorizado por métodos estándar in vitro e in vivo de los procesos desencadenados por la infección, tanto a nivel bacteriano como de las rutas de señalización celular desencadenadas por CagA.

Cita: Casablanca, Laura; Díez, Laura; Escobar, Daniela; Santano, Elena; Ortiz, Dean (2023) High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. XVII Simposio de Dianas Terapéuticas. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e03 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Casablanca L, Díez L, Escobar D, Santano E, Ortiz D. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Moratilla-Rivera etal 2023 Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo.

dianas 12(1) > Moratilla-Rivera etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e01

Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo.

Facultad de Farmacia, UCM. Pl. de Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.

aignacio.rivera.moratilla@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas son uno de los problemas de salud que más afectan a la población occidental. Con el tiempo, las células acumulan daño oxidativo, y éste es uno de los principales factores que desencadenan y aceleran la neurodegeneración. Las células disponen de mecanismos que eliminan las especies reactivas del oxígeno. Muchos de estos sistemas antioxidantes endógenos están regulados a nivel de expresión génica por el factor de transcripción Nrf2, que, en presencia de condiciones prooxidantes, se transloca al núcleo donde induce la transcripción de genes que contienen elementos ARE. En los últimos años se ha incrementado el estudio de la vía Nrf2 y de productos naturales que inducen su regulación positiva para aliviar el daño oxidativo, tanto en modelos in vitro como en modelos in vivo. La quercetina, la curcumina, las antocianinas, los polifenoles del té y otros compuestos fenólicos menos estudiados como el kaempferol, la hesperitina o la icariina pueden modular Nrf2, incluso mediante la regulación upstream de diversos activadores de Nrf2. Otro grupo de compuestos fitoquímicos que regulan esta vía son los terpenoides con diferente número de unidades de isopreno, como los monoterpenos (aucubina, catapol), diterpenos (ginkgólidos), triterpenos (ginsenósidos) y carotenoides (astaxantina, licopeno).

Cita: Moratilla-Rivera, Ignacio; Sánchez, Marta; Valdés-González, José; Gómez-Serranillos, María Pilar (2023) Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Moratilla-Rivera I, Sánchez M, Valdés-González J, Gómez-Serranillos MP. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Moratilla-Rivera 2023 Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá.

dianas 12(1) > Moratilla-Rivera

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e00

Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá.

Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Plaza de Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.

ignacioriveramoratilla@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Las plantas son organismos fotoautótrofos, es decir, emplean la energía de la luz solar para sintetizar sus propias biomoléculas. Aparte de las moléculas que componen su estructura y que proporcionan energía, existen los conocidos como metabolitos secundarios. Son productos provenientes de diferentes vías metabólicas y que tienen funciones ecológicas importantes. Los seres humanos a lo largo de nuestra historia hemos sabido sacar provecho de estas sustancias al emplearlas con fines terapéuticos. Ejemplos son la morfina procedente de la adormidera blanca, los alcaloides de la vinca, la capsaicina de los pimientos y muchos otros. En la actualidad forman parte de nuestro arsenal farmacológico, pero existen todavía una inmensa cantidad de especies sin estudiar, por lo que nunca se sabe cuál podrá ser el siguiente fitoquímico revolucionario. En un recorrido por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá, se pueden apreciar las características morfológicas, ecológicas, evolutivas, farmacológicas y moleculares de las plantas que ahí se encuentran. El Jardín cuenta con gran cantidad de plantas, tanto autóctonas, de diversos ecosistemas de nuestro país, como de otros lugares del mundo, algunas en invernadero. Además, podemos encontrar una huerta ecológica con plantas de interés medicinal y nutricional. Este recorrido permite transmitir a los visitantes una visión completa de lo interesante y útiles que son las plantas.

Cita: Moratilla-Rivera, Ignacio (2023) Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e00. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e00 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e00. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Moratilla-Rivera I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Blanco etal 2021 Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

dianas 10(1) > Blanco etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e03

Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

asarukaras@gmail.com  bsagrariocorrales@gmail.com  cisabelgomezcalcerrada@gmail.com  dlauralebronmora@gmail.com  elauramadrid98@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La enfermedad celíaca tiene una prevalencia de entre el 1-2% de la población mundial, siendo ésta una enfermedad autoinmune caracterizada por una reacción inmunológica exacerbada causada por algunas de las proteínas que conforman el gluten, como la gliadina. En el transcurso de la enfermedad, los péptidos de gliadina son transportados desde el lumen intestinal hacia la lámina propia a través de los enterocitos que conforman el epitelio intestinal. Existen dos vías principales para el transporte de sustancias a través del epitelio intestinal, la vía transcelular y la paracelular, cobrando esta última una gran importancia en el transporte de gliadina al ser un péptido de gran tamaño. El transporte paracelular se debe al desensamblaje y pérdida de las uniones estrechas que mantienen unidos los enterocitos entre sí, provocando la entrada a gran escala de la gliadina. En este proceso, la zonulina adquiere un papel clave, al ser la proteína encargada de iniciar la correspondiente señalización que dará lugar al aumento de la permeabilidad paracelular. El objetivo de este estudio es evitar la pérdida de las uniones estrechas para disminuir el transporte de gliadina y con ello, la correspondiente respuesta inflamatoria y daño al epitelio. Para ello proponemos un inhibidor específico para la zonulina en el lumen que impida su unión con el receptor PAR2, basándonos en un estudio teórico que comprende un proceso de cribado (ensayo High Throughput Screening o HTS), además de distintos ensayos in vitro e in vivo para optimizar las características farmacológicas del posible inhibidor.

Cita: Blanco, Sara; Corrales, Sagrario; Gómez, Isabel; Lebrón, Laura; Madrid, Laura (2021) Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e03 https://dianas.web.uah.es/journal/e202103e03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Blanco S, Corrales S, Gómez I, Lebrón L, Madrid L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) García-Soriano etal 2021 Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.

dianas 10(1) > García-Soriano etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e06

Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.

Departamento de Biología de Sistemas, UAH, Madrid (Spain).

ajcarlos.garcias@uah.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La FeSODA es una enzima esencial para la supervivencia del parásito y su deleción completa no ha sido posible hasta la fecha. Numerosas mutaciones puntuales han sido realizadas en las SODs de hierro y de manganeso para comprender qué residuos participan en la catálisis y en la especificidad del metal, sin embargo, la interfaz de dimerización ha sido escasamente estudiada. En este trabajo se ha realizado una mutación puntual en la interfaz de dimerización y estudiado sus efectos en la enzima en cuanto a estructura cuaternaria, actividad y estabilidad térmica.

Cita: García-Soriano, Juan Carlos; Elvira-Blázquez, Daniel; de Lucio-Ortega, Héctor; Jiménez-Ruiz, Antonio (2021) Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e06 https://dianas.web.uah.es/journal/e202103e06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © García-Soriano JC, Elvira-Blázquez D, de-Lucio-Ortega H, Jiménez-Ruiz A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Escobar-Doncel etal 2021 Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística.

dianas 10(1) > Escobar-Doncel etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e05

Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística.

Universidad Alcalá, Facultad de Medicina.

arociruizjimenez09@gmail.com; rocioruizjimenez96@outlook.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica crónica de origen genético que cursa con anomalías en las mucosas epiteliales, siendo el pulmón el órgano principalmente afectado. A nivel mundial, se estima que solo 70.000 personas padecen la enfermedad por lo que actualmente es reconocida como una enfermedad rara. La ausencia de un tratamiento específico y eficaz, junto con la baja esperanza de vida, pone de manifiesto la necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan desarrollar tratamientos para mejorar la calidad de vida y curar la enfermedad. La FQ tiene su origen en una mutación puntual que afecta al canal transmembrana regulador de la fibrosis quística (CFTR), un canal de cloro esencial en la homeostasis de agua e iones. A nivel pulmonar, dicha mutación causa una pérdida de función del canal y aumenta la secreción mucosa, lo que genera una inflamación persistente, favorece la obstrucción de vías aéreas y dificulta una correcta función pulmonar. A nivel molecular, se ha descrito un aumento de la actividad de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2) en células epiteliales y neutrófilos como responsable de la inflamación, debido a su capacidad de producir una gran cantidad de mediadores pro-inflamatorios. En condiciones fisiológicas, la actividad de PLA2 está regulada por anexina A1 (ANXA1), que ejerce un papel inhibitorio; sin embargo, se ha observado que los pacientes con FQ presentan niveles reducidos de este inhibidor, lo que provoca un desequilibrio entre mediadores pro-inflamatorios y pro-resolución, que se traduce en la pérdida de la homeostasis inflamatoria. Este proyecto tiene como objetivo identificar análogos de ANXA1 con capacidad de inhibir la actividad de la PLA2 tanto en células epiteliales como en neutrófilos a nivel pulmonar, posibilitando una resolución inflamatoria y evitando, en última instancia, las afecciones que conducen al paciente al trasplante de pulmón. Mediante ensayos biológicos de cribado, ensayos in vitro e in vivo, se pretende seleccionar, optimizar y evaluar compuestos específicos que, administrados por vía inhalatoria y con efecto local, disminuyan drásticamente la inflamación sin ocasionar grandes efectos secundarios no deseados a los pacientes. A falta de una validación formal, este proyecto propone a los análogos de ANXA1 como tratamiento innovador y potencialmente terapéutico que ejerce un papel directo sobre la desregulación inflamatoria que caracteriza a los pacientes con fibrosis quística.

Cita: Escobar-Doncel, Beatriz; Mendoza-Tamajón, Susana; Morales-Gallego, Miriam; Ruiz-Jiménez, Rocío (2021) Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e05. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e05 https://dianas.web.uah.es/journal/e202103e05. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Escobar-Doncel B, Mendoza-Tamajón S, Morales-Gallego M, Ruiz-Jiménez R. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Moreno-López etal 2021 Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

dianas 10(1) > Moreno-López etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e04

Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico San Carlos.; IdISSC, Madrid, España.

aemoren08@ucm.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El glaucoma se considera un conjunto de enfermedades en las que se produce una pérdida irreversible de la visión por muerte gradual de las células ganglionares de la retina (CGR). De acuerdo a la OMS, el glaucoma es una de las principales causas de ceguera a nivel mundial, estimándose en 111,8 millones de personas en 2040 lo que corresponde a un aumento del 74% con respecto a 2013. La etiología del glaucoma es diversa, siendo la presión intraocular (PIO) elevada el principal factor de riesgo sobre el que se puede actuar, aunque en ocasiones el glaucoma se desarrolla con PIO normales (1,2).

El incremento de PIO se produce debido a un desequilibrio entre la producción y la eliminación del humor acuoso (HA). El HA es un líquido claro que rellena el espacio que existe entre la córnea y la lente (segmento anterior), proporcionando nutrientes y oxígeno a estas estructuras que, siendo avasculares, deben permanecer transparentes para permitir la transmisión lumínica hacia el interior del ojo. Su síntesis se produce constantemente en el cuerpo ciliar mediante diferentes mecanismos, siendo el principal la secreción activa, responsable del 80-90% del total de la producción, por medio de transportadores proteicos y enzimas, como la anhidrasa carbónica. El drenaje de HA se produce principalmente a través de la malla trabecular (MT) y el canal de Schlemm (CS) hacia el sistema circulatorio. El aumento de la PIO se produce principalmente por la disminución en el flujo de salida del HA (3). Como consecuencia, se produce la muerte progresiva de las células ganglionares de la retina (CGR), lo que conduce a la pérdida irreversible de la visión.

Existen numerosos tratamientos farmacológicos que reducen la PIO disminuyendo la síntesis de HA, como son los β-bloqueantes, los α-agonistas y los inhibidores de la anhidrasa carbónica. Otros fármacos ejercen su acción aumentando la salida del HA, como los donadores de óxido nítrico y las prostaglandinas (4). En la actualidad, las acuaporinas están en estudio como potenciales dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

Las acuaporinas (AQPs) son una familia de canales transmembrana cuya función es transportar agua y solutos de bajo peso molecular. Tienen una distribución amplia por todo el organismo, existiendo un total de 13 tipos. A nivel ocular, la AQP1 se expresa en el epitelio del cristalino, el endotelio de la córnea, la MT y el epitelio ciliar; la AQP3 se localiza en la conjuntiva y el epitelio de la córnea; la AQP4 en las células de Müller, nervio óptico y el epitelio ciliar; y por último, la APQ9 en el nervio óptico (5,6).

En diferentes estudios se ha demostrado el papel de las acuaporinas en la regulación del HA. En ratones knockout para la proteína AQP1 y AQP4 se observó una reducción significativa en la producción de HA a través del epitelio ciliar y, por tanto, una reducción en la PIO con respecto al fenotipo silvestre de hasta 1,8 mmHg (PIO basal: 16mmHg) (7). También se ha estudiado el drenaje de HA mediante la alteración de los niveles de expresión de AQP1, observándose una modificación en el volumen de las células MT, conduciendo a la disminución de la salida de HA en un 8% (8). Mediante el uso de técnicas más avanzadas, como la edición genética con la técnica CRISPR-Cas9 en AQP1, se consiguió disminuir la PIO hasta en un 22%, preservándose la pérdida de CGR (9). Estos resultados indican el uso potencial de las acuaporinas en el tratamiento de la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

  1. Weinreb, Robert N.; Aung, Tin; Medeiros, Felipe A. (2014). The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma. JAMA, 311(18), 1901–. doi:10.1001/jama.2014.3192
  2. Tham, Yih-Chung; Li, Xiang; Wong, Tien Y.; Quigley, Harry A.; Aung, Tin; Cheng, Ching-Yu (2014). Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040. Ophthalmology, 121(11), 2081–2090. doi:10.1016/j.ophtha.2014.05.013
  3. Andrés-Guerrero, Vanessa; García-Feijoo, Julián; Konstas, Anastasios Georgios (2017). Targeting Schlemm’s Canal in the Medical Therapy of Glaucoma: Current and Future Considerations. Advances in Therapy, 34(5), 1049–1069. doi:10.1007/s12325-017-0513-z
  4. Marshall, Leisa L.; Hayslett, Renée L.; Stevens, Gregg A. (2018). Therapy for Open-Angle Glaucoma. The Consultant Pharmacist, 33(8), 432 445. doi:10.4140/TCP.n.2018.432
  5. Patil, Rajkumar; Wang, Haishan; Sharif, Najam A.; Mitra, Alok (2017). Aquaporins: Novel Targets for Age-Related Ocular Disorders. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, (), jop.2017.0024–. doi:10.1089/jop.2017.0024
  6. Verkman, A.S.; Javier Ruiz-Ederra; Marc H. Levin (2008). Functions of aquaporins in the eye. , 27(4), 420–433. doi:10.1016/j.preteyeres.2008.04.001
  7. Zhang, D., Vetrivel, L., & Verkman, A. S. (2002). Aquaporin deletion in mice reduces intraocular pressure and aqueous fluid production. The Journal of general physiology, 119(6), 561-569.
  8. Stamer, W. D., Peppel, K., O’Donnell, M. E., Roberts, B. C., Wu, F., & Epstein, D. L. (2001). Expression of aquaporin-1 in human trabecular meshwork cells: role in resting cell volume. Investigative ophthalmology & visual science, 42(8), 1803-1811.
  9. Wu, J., Bell, O. H., Copland, D. A., Young, A., Pooley, J. R., Maswood, R., & Chu, C. J. (2020). Gene therapy for glaucoma by ciliary body aquaporin 1 disruption using CRISPR-Cas9. Molecular Therapy, 28(3), 820-829.

Cita: Moreno-López, Elena; García-Feijoó, Julián; Andrés-Guerrero, Vanessa (2021) Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e04 https://dianas.web.uah.es/journal/e202103e04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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dianas 10 (1) Calafell-Segura etal 2021 Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico.

dianas 10(1) > Calafell-Segura etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e02

Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

apepcalafell98@gmail.com  bmanualmansa98@gmail.com  cimarquetdesolis@gmail.com  djaviervicentegutierrez@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El cáncer gástrico (GC) es la cuarta neoplasia más diagnosticada en el mundo, siendo la segunda causa de muerte por tumor. Hay diversos factores de riesgo que favorecen el desarrollo de la enfermedad como alcohol, tabaco o dieta, entre otros, pero el principal es Helicobacter pylori. H. pylori infecta la mucosa gástrica en un 50% de la población global. Esta bacteria es resistente al ácido del estómago promueve una inflamación crónica y prolongada a la cual se le asocia un 90% de los GC non-cardia. El tratamiento actual frente a esta infección consiste en la administración de antibióticos de amplio espectro, pero su uso prolongado desemboca en problemas de multirresistencia. Por ello este proyecto teórico propone una futura estrategia terapéutica para la prevención del GC. H. pylori inyecta a las células epiteliales del estómago una proteína denominada CagA. CagA desregula diferentes vías de señalización aumentando la proliferación y migración celular, desarrollando un fenotipo tumoral. Esta es una proteína multidominio, entre los cuales destaca el dominio de multimerización CM. El dominio CM aumenta la estabilidad de la proteína permitiendo una señalización más duradera, es decir, manteniendo las vías exacerbadas. Entre sus funciones destaca su interacción con la quinasa PAR-1 inhibiéndola, lo cual auspicia la proliferación y migración. Tras observar la importancia de este dominio, hemos desarrollado de forma teórica un proyecto para conseguir compuestos que inhiban el CM cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para este proyecto asumimos que disponemos de una librería con sus numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñaremos un proceso de “drug discovery”. Inicialmente, se realiza un cribado de alto rendimiento (HTS) de los compuestos, mediante un kit comercial sensible a la actividad quinasa de PAR-1 en microplacas. A partir de los resultados (HITs) se realizarán ensayos in vitro e in vivo para testar la eficacia, selectividad y toxicidad de los mismos. Tras la obtención de los candidatos más prometedores se realizarán modificaciones sucesivas con el fin de obtener la mejor versión de los inhibidores, con la esperanza de ser utilizados en clínica para la prevención del cáncer gástrico.

Cita: Calafell Segura, Josep; Collado Valero, Manuel; Marquet de Solís, Íñigo; Vicente Gutiérrez, Javier (2021) Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e02 https://dianas.web.uah.es/journal/e202103e02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Calafell-Segura J, Collado-Valero M, Marquet-de-Solís, Vicente-Gutiérrez J. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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