Archivo de la categoría: dianas terapeuticas

dianas 10 (1) Blanco etal 2021 Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

dianas 10(1) > Blanco etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e03

Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

asarukaras@gmail.com  bsagrariocorrales@gmail.com  cisabelgomezcalcerrada@gmail.com  dlauralebronmora@gmail.com  elauramadrid98@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La enfermedad celíaca tiene una prevalencia de entre el 1-2% de la población mundial, siendo ésta una enfermedad autoinmune caracterizada por una reacción inmunológica exacerbada causada por algunas de las proteínas que conforman el gluten, como la gliadina. En el transcurso de la enfermedad, los péptidos de gliadina son transportados desde el lumen intestinal hacia la lámina propia a través de los enterocitos que conforman el epitelio intestinal. Existen dos vías principales para el transporte de sustancias a través del epitelio intestinal, la vía transcelular y la paracelular, cobrando esta última una gran importancia en el transporte de gliadina al ser un péptido de gran tamaño. El transporte paracelular se debe al desensamblaje y pérdida de las uniones estrechas que mantienen unidos los enterocitos entre sí, provocando la entrada a gran escala de la gliadina. En este proceso, la zonulina adquiere un papel clave, al ser la proteína encargada de iniciar la correspondiente señalización que dará lugar al aumento de la permeabilidad paracelular. El objetivo de este estudio es evitar la pérdida de las uniones estrechas para disminuir el transporte de gliadina y con ello, la correspondiente respuesta inflamatoria y daño al epitelio. Para ello proponemos un inhibidor específico para la zonulina en el lumen que impida su unión con el receptor PAR2, basándonos en un estudio teórico que comprende un proceso de cribado (ensayo High Throughput Screening o HTS), además de distintos ensayos in vitro e in vivo para optimizar las características farmacológicas del posible inhibidor.

Cita: Blanco, Sara; Corrales, Sagrario; Gómez, Isabel; Lebrón, Laura; Madrid, Laura (2021) Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e03 http://www3.uah.es/dianas?e202103e03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Blanco S, Corrales S, Gómez I, Lebrón L, Madrid L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 10 (1) García-Soriano etal 2021 Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.

dianas 10(1) > García-Soriano etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e06

Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.

Departamento de Biología de Sistemas, UAH, Madrid (Spain).

ajcarlos.garcias@uah.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La FeSODA es una enzima esencial para la supervivencia del parásito y su deleción completa no ha sido posible hasta la fecha. Numerosas mutaciones puntuales han sido realizadas en las SODs de hierro y de manganeso para comprender qué residuos participan en la catálisis y en la especificidad del metal, sin embargo, la interfaz de dimerización ha sido escasamente estudiada. En este trabajo se ha realizado una mutación puntual en la interfaz de dimerización y estudiado sus efectos en la enzima en cuanto a estructura cuaternaria, actividad y estabilidad térmica.

Cita: García-Soriano, Juan Carlos; Elvira-Blázquez, Daniel; de Lucio-Ortega, Héctor; Jiménez-Ruiz, Antonio (2021) Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e06 http://www3.uah.es/dianas?e202103e06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © García-Soriano JC, Elvira-Blázquez D, de-Lucio-Ortega H, Jiménez-Ruiz A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 10 (1) Escobar-Doncel etal 2021 Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística.

dianas 10(1) > Escobar-Doncel etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e05

Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística.

Universidad Alcalá, Facultad de Medicina.

arociruizjimenez09@gmail.com; rocioruizjimenez96@outlook.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica crónica de origen genético que cursa con anomalías en las mucosas epiteliales, siendo el pulmón el órgano principalmente afectado. A nivel mundial, se estima que solo 70.000 personas padecen la enfermedad por lo que actualmente es reconocida como una enfermedad rara. La ausencia de un tratamiento específico y eficaz, junto con la baja esperanza de vida, pone de manifiesto la necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan desarrollar tratamientos para mejorar la calidad de vida y curar la enfermedad. La FQ tiene su origen en una mutación puntual que afecta al canal transmembrana regulador de la fibrosis quística (CFTR), un canal de cloro esencial en la homeostasis de agua e iones. A nivel pulmonar, dicha mutación causa una pérdida de función del canal y aumenta la secreción mucosa, lo que genera una inflamación persistente, favorece la obstrucción de vías aéreas y dificulta una correcta función pulmonar. A nivel molecular, se ha descrito un aumento de la actividad de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2) en células epiteliales y neutrófilos como responsable de la inflamación, debido a su capacidad de producir una gran cantidad de mediadores pro-inflamatorios. En condiciones fisiológicas, la actividad de PLA2 está regulada por anexina A1 (ANXA1), que ejerce un papel inhibitorio; sin embargo, se ha observado que los pacientes con FQ presentan niveles reducidos de este inhibidor, lo que provoca un desequilibrio entre mediadores pro-inflamatorios y pro-resolución, que se traduce en la pérdida de la homeostasis inflamatoria. Este proyecto tiene como objetivo identificar análogos de ANXA1 con capacidad de inhibir la actividad de la PLA2 tanto en células epiteliales como en neutrófilos a nivel pulmonar, posibilitando una resolución inflamatoria y evitando, en última instancia, las afecciones que conducen al paciente al trasplante de pulmón. Mediante ensayos biológicos de cribado, ensayos in vitro e in vivo, se pretende seleccionar, optimizar y evaluar compuestos específicos que, administrados por vía inhalatoria y con efecto local, disminuyan drásticamente la inflamación sin ocasionar grandes efectos secundarios no deseados a los pacientes. A falta de una validación formal, este proyecto propone a los análogos de ANXA1 como tratamiento innovador y potencialmente terapéutico que ejerce un papel directo sobre la desregulación inflamatoria que caracteriza a los pacientes con fibrosis quística.

Cita: Escobar-Doncel, Beatriz; Mendoza-Tamajón, Susana; Morales-Gallego, Miriam; Ruiz-Jiménez, Rocío (2021) Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e05. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e05 http://www3.uah.es/dianas?e202103e05. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Escobar-Doncel B, Mendoza-Tamajón S, Morales-Gallego M, Ruiz-Jiménez R. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 10 (1) Moreno-López etal 2021 Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

dianas 10(1) > Moreno-López etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e04

Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico San Carlos.; IdISSC, Madrid, España.

aemoren08@ucm.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El glaucoma se considera un conjunto de enfermedades en las que se produce una pérdida irreversible de la visión por muerte gradual de las células ganglionares de la retina (CGR). De acuerdo a la OMS, el glaucoma es una de las principales causas de ceguera a nivel mundial, estimándose en 111,8 millones de personas en 2040 lo que corresponde a un aumento del 74% con respecto a 2013. La etiología del glaucoma es diversa, siendo la presión intraocular (PIO) elevada el principal factor de riesgo sobre el que se puede actuar, aunque en ocasiones el glaucoma se desarrolla con PIO normales (1,2).numero

El incremento de PIO se produce debido a un desequilibrio entre la producción y la eliminación del humor acuoso (HA). El HA es un líquido claro que rellena el espacio que existe entre la córnea y la lente (segmento anterior), proporcionando nutrientes y oxígeno a estas estructuras que, siendo avasculares, deben permanecer transparentes para permitir la transmisión lumínica hacia el interior del ojo. Su síntesis se produce constantemente en el cuerpo ciliar mediante diferentes mecanismos, siendo el principal la secreción activa, responsable del 80-90% del total de la producción, por medio de transportadores proteicos y enzimas, como la anhidrasa carbónica. El drenaje de HA se produce principalmente a través de la malla trabecular (MT) y el canal de Schlemm (CS) hacia el sistema circulatorio. El aumento de la PIO se produce principalmente por la disminución en el flujo de salida del HA (3). Como consecuencia, se produce la muerte progresiva de las células ganglionares de la retina (CGR), lo que conduce a la pérdida irreversible de la visión.

Existen numerosos tratamientos farmacológicos que reducen la PIO disminuyendo la síntesis de HA, como son los β-bloqueantes, los α-agonistas y los inhibidores de la anhidrasa carbónica. Otros fármacos ejercen su acción aumentando la salida del HA, como los donadores de óxido nítrico y las prostaglandinas (4). En la actualidad, las acuaporinas están en estudio como potenciales dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

Las acuaporinas (AQPs) son una familia de canales transmembrana cuya función es transportar agua y solutos de bajo peso molecular. Tienen una distribución amplia por todo el organismo, existiendo un total de 13 tipos. A nivel ocular, la AQP1 se expresa en el epitelio del cristalino, el endotelio de la córnea, la MT y el epitelio ciliar; la AQP3 se localiza en la conjuntiva y el epitelio de la córnea; la AQP4 en las células de Müller, nervio óptico y el epitelio ciliar; y por último, la APQ9 en el nervio óptico (5,6).

En diferentes estudios se ha demostrado el papel de las acuaporinas en la regulación del HA. En ratones knockout para la proteína AQP1 y AQP4 se observó una reducción significativa en la producción de HA a través del epitelio ciliar y, por tanto, una reducción en la PIO con respecto al fenotipo silvestre de hasta 1,8 mmHg (PIO basal: 16mmHg) (7). También se ha estudiado el drenaje de HA mediante la alteración de los niveles de expresión de AQP1, observándose una modificación en el volumen de las células MT, conduciendo a la disminución de la salida de HA en un 8% (8). Mediante el uso de técnicas más avanzadas, como la edición genética con la técnica CRISPR-Cas9 en AQP1, se consiguió disminuir la PIO hasta en un 22%, preservándose la pérdida de CGR (9). Estos resultados indican el uso potencial de las acuaporinas en el tratamiento de la hipertensión ocular asociada al glaucoma.

  1. Weinreb, Robert N.; Aung, Tin; Medeiros, Felipe A. (2014). The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma. JAMA, 311(18), 1901–. doi:10.1001/jama.2014.3192
  2. Tham, Yih-Chung; Li, Xiang; Wong, Tien Y.; Quigley, Harry A.; Aung, Tin; Cheng, Ching-Yu (2014). Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040. Ophthalmology, 121(11), 2081–2090. doi:10.1016/j.ophtha.2014.05.013
  3. Andrés-Guerrero, Vanessa; García-Feijoo, Julián; Konstas, Anastasios Georgios (2017). Targeting Schlemm’s Canal in the Medical Therapy of Glaucoma: Current and Future Considerations. Advances in Therapy, 34(5), 1049–1069. doi:10.1007/s12325-017-0513-z
  4. Marshall, Leisa L.; Hayslett, Renée L.; Stevens, Gregg A. (2018). Therapy for Open-Angle Glaucoma. The Consultant Pharmacist, 33(8), 432 445. doi:10.4140/TCP.n.2018.432
  5. Patil, Rajkumar; Wang, Haishan; Sharif, Najam A.; Mitra, Alok (2017). Aquaporins: Novel Targets for Age-Related Ocular Disorders. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, (), jop.2017.0024–. doi:10.1089/jop.2017.0024
  6. Verkman, A.S.; Javier Ruiz-Ederra; Marc H. Levin (2008). Functions of aquaporins in the eye. , 27(4), 420–433. doi:10.1016/j.preteyeres.2008.04.001
  7. Zhang, D., Vetrivel, L., & Verkman, A. S. (2002). Aquaporin deletion in mice reduces intraocular pressure and aqueous fluid production. The Journal of general physiology, 119(6), 561-569.
  8. Stamer, W. D., Peppel, K., O’Donnell, M. E., Roberts, B. C., Wu, F., & Epstein, D. L. (2001). Expression of aquaporin-1 in human trabecular meshwork cells: role in resting cell volume. Investigative ophthalmology & visual science, 42(8), 1803-1811.
  9. Wu, J., Bell, O. H., Copland, D. A., Young, A., Pooley, J. R., Maswood, R., & Chu, C. J. (2020). Gene therapy for glaucoma by ciliary body aquaporin 1 disruption using CRISPR-Cas9. Molecular Therapy, 28(3), 820-829.

Cita: Moreno-López, Elena; García-Feijoó, Julián; Andrés-Guerrero, Vanessa (2021) Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e04 http://www3.uah.es/dianas?e202103e04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Moreno-López E, García-Feijoó J, Andrés-Guerrero V. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 10 (1) Calafell-Segura etal 2021 Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico.

dianas 10(1) > Calafell-Segura etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e02

Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

apepcalafell98@gmail.com  bmanualmansa98@gmail.com  cimarquetdesolis@gmail.com  djaviervicentegutierrez@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El cáncer gástrico (GC) es la cuarta neoplasia más diagnosticada en el mundo, siendo la segunda causa de muerte por tumor. Hay diversos factores de riesgo que favorecen el desarrollo de la enfermedad como alcohol, tabaco o dieta, entre otros, pero el principal es Helicobacter pylori. H. pylori infecta la mucosa gástrica en un 50% de la población global. Esta bacteria es resistente al ácido del estómago promueve una inflamación crónica y prolongada a la cual se le asocia un 90% de los GC non-cardia. El tratamiento actual frente a esta infección consiste en la administración de antibióticos de amplio espectro, pero su uso prolongado desemboca en problemas de multirresistencia. Por ello este proyecto teórico propone una futura estrategia terapéutica para la prevención del GC. H. pylori inyecta a las células epiteliales del estómago una proteína denominada CagA. CagA desregula diferentes vías de señalización aumentando la proliferación y migración celular, desarrollando un fenotipo tumoral. Esta es una proteína multidominio, entre los cuales destaca el dominio de multimerización CM. El dominio CM aumenta la estabilidad de la proteína permitiendo una señalización más duradera, es decir, manteniendo las vías exacerbadas. Entre sus funciones destaca su interacción con la quinasa PAR-1 inhibiéndola, lo cual auspicia la proliferación y migración. Tras observar la importancia de este dominio, hemos desarrollado de forma teórica un proyecto para conseguir compuestos que inhiban el CM cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para este proyecto asumimos que disponemos de una librería con sus numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñaremos un proceso de “drug discovery”. Inicialmente, se realiza un cribado de alto rendimiento (HTS) de los compuestos, mediante un kit comercial sensible a la actividad quinasa de PAR-1 en microplacas. A partir de los resultados (HITs) se realizarán ensayos in vitro e in vivo para testar la eficacia, selectividad y toxicidad de los mismos. Tras la obtención de los candidatos más prometedores se realizarán modificaciones sucesivas con el fin de obtener la mejor versión de los inhibidores, con la esperanza de ser utilizados en clínica para la prevención del cáncer gástrico.

Cita: Calafell Segura, Josep; Collado Valero, Manuel; Marquet de Solís, Íñigo; Vicente Gutiérrez, Javier (2021) Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e02 http://www3.uah.es/dianas?e202103e02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Calafell-Segura J, Collado-Valero M, Marquet-de-Solís, Vicente-Gutiérrez J. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 10 (1) Barrios-Gumiel etal 2021 Desarrollo teórico para el descubrimiento de un fármaco como tratamiento de la dismenorrea primaria.

dianas 10(1) > Barrios-Gumiel etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e01

Desarrollo teórico para el descubrimiento de un fármaco como tratamiento de la dismenorrea primaria.

Universidad de Alcalá.

aoscar.barrios@edu.uah.es  bmcuesta.1@alumni.unav.es; maria.cuesta@edu.uah.es  cmariadm.2898@gmail.com  dgonzaalezmary@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Se presenta un desarrollo teórico para conseguir un fármaco útil y eficaz para el tratamiento de la dismenorrea primaria, así como una breve explicación de su patogenia. De este modo, el artículo se centra en el desarrollo del ensayo HTS y de los posteriores estudios preclínicos -in vitro e in vivo- que conducirían a conseguir un fármaco que palie esta enfermedad. Todo ello apoyado en modelos aceptados y reconocidos por la comunidad científica.

Cita: Barrios Gumiel, Óscar; Cuesta Corral, María; Delgado Marín, María; González Morán, María (2021) Desarrollo teórico para el descubrimiento de un fármaco como tratamiento de la dismenorrea primaria. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e01 http://www3.uah.es/dianas?e202103e01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Barrios-Gumiel, Cuesta-Corral M, Delgado-Marín M, González-Morán M. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 9 (1) Carrasco-Rubio etal 2020 Theoretical study to find a novel drug inhibitor of SFRP1 as a new treatment for Alzheimer’s disease.

dianas 9(1) > Carrasco-Rubio etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e09

Theoretical study to find a novel drug inhibitor of SFRP1 as a new treatment for Alzheimer's disease.

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

alauralcr20@hotmail.com; lcrlaura20@gmail.com  blaligonzalezc16@gmail.com  cjavier.mzdr@gmail.com  dmartinezpasabadosirene@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system characterized by progressive neuronal death that mainly affects cortical regions of the brain and part of the limbic system. Alterations are produced in memory, language, perception, orientation and executive functions, being one of the major causes of dementia in the world. One of the main characteristics of AD is the appearance of senile or amyloid plaques. Senile plaques are extraneural deposits formed by the accumulation of the Aβ-42 peptide (β-amyloid peptide), produced by the proteolysis of amyloid precursor protein (APP) by β-secretase and γ- secretase. In contrast, non-pathological cleavage of APP occurs by α- secretase and γ-secretase. AD is expected to affect more than 150 million people by 2050, becoming a serious socioeconomic problem. Despite all efforts, no effective therapy has been achieved yet. Due to inefficiencies in therapies against currently known therapeutic targets, in the present work we have investigated the SFRP1 protein (Figure 1) as a new potential therapeutic target. SFRP1 is overexpressed in patients with AD producing inhibition of ADAM10 (α-secretase) (Figure 2), and hence promoting the formation of the β-amyloid peptide.

Citation: Carrasco-Rubio, Laura; González-Carrion, Eulalia; Martínez-del-Río, Javier; Martínez-Pasabados, Irene (2020) Theoretical study to find a novel drug inhibitor of SFRP1 as a new treatment for Alzheimer's disease. Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e09. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e09 http://www3.uah.es/dianas?e202003e09. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.90

Copyright: © Carrasco-Rubio L, González-Carrion E, Martínez-del-Río J, Martínez-Pasabados I. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 9 (1) López-Gutiérrez etal 2020 Nuevo método de evaluación in vitro de la actividad Tripanotión Sintetasa de Leishmania infantum para la búsqueda de posibles moléculas inhibidoras.

dianas 9(1) > López-Gutiérrez etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e07

Nuevo método de evaluación in vitro de la actividad Tripanotión Sintetasa de Leishmania infantum para la búsqueda de posibles moléculas inhibidoras

Universidad de Alcalá. Departamento de Biología de Sistemas.

acelialogu@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

La leishmaniasis es una enfermedad causada por protozoo del género Leishmania y es transmitida al ser humano por la picadura de hembras de flebótomo o moscas de la arena. Como mecanismo de defensa del hospedador, los macrófagos del sistema inmune fagocitan los parásitos y producen especies reactivas de oxígeno (ROS) para eliminar la infección. Sin embargo, los parásitos de Leishmania pueden sobrevivir a este estrés oxidativo mediante un metabolismo redox basado en tripanotión, una molécula que consiste en dos moléculas de glutatión unidas covalentemente a un puente de espermidina. Este sistema es único y diferente del sistema a base de glutatión presente en el resto de eucariotas. Por esta razón, las enzimas involucradas en el metabolismo del tripanotión son candidatos para el desarrollo de fármacos selectivos contra la leishmaniasis. La Tripanotión Sintetasa (TryS) es una de las proteínas más importantes de este sistema, ya que cataliza la síntesis de tripanotión. A diferencia de otras enzimas que participan en el metabolismo del tripanotión, no existe ninguna enzima equivalente en los vertebrados, por lo que no se espera que los fármacos contra la enzima TryS sean tóxicos para el ser humano. El primer paso en el proceso de desarrollo de una molécula inhibidora para esta enzima consiste en generar un método adecuado para evaluar su actividad sintetasa en presencia de distintos candidatos. En este estudio, se obtuvo TryS recombinante en una versión soluble, pura y activa. Se desarrolló un nuevo método para la detección de su actividad basado en una reacción acoplada con la enzima Tripanotión Reductasa. De esta manera, será posible llevar a cabo la detección de una variedad de nuevas moléculas para encontrar un posible inhibidor de TryS.

Citation: López Gutiérrez, Celia; García Soriano, Juan Carlos; Jiménez Ruiz, Antonio (2020) Nuevo método de evaluación in vitro de la actividad Tripanotión Sintetasa de Leishmania infantum para la búsqueda de posibles moléculas inhibidoras. Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e07. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e07 http://www3.uah.es/dianas?e202003e07. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.89

Copyright: © López-Gutiérrez C, García-Soriano JC, Jiménez-Ruiz A. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 9 (1) Bravo-García etal 2020 Estudio del papel pro-vida de la enzima LiEndoG y valoración de su potencial como diana frente al parásito Leishmania infantum.

dianas 9(1) > Bravo-García etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e06

Estudio del papel pro-vida de la enzima LiEndoG y valoración de su potencial como diana frente al parásito Leishmania infantum

Universidad de Alcalá. Facultad de Medicina.

aana.bravog@uah.es

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El parásito Leishmania infantum es el causante de la leishmaniasis visceral, una enfermedad mortal si no es tratada que afecta a unas 300.000 personas cada año alrededor del mundo. Hasta la fecha, se han valorado numerosas dianas para tratar esta enfermedad, como son las enzimas tripanotión reductasa, superóxido dismutasa o endonucleasa G (LiEndoG), esenciales para la vida del parásito. LiEndoG es una nucleasa codificada en el núcleo que es transportada a la mitocondria gracias a un péptido señal en su extremo N-terminal. Allí se encuentra compartimentalizada hasta que se produce una señal de muerte, momento en el cual, vuelve al núcleo para participar en el proceso de degradación del ADN genómico. Además de su papel en el proceso de muerte celular programada, se ha podido comprobar que LiEndoG es una enzima clave para la proliferación de los promastigotes (conformación del parásito en el vector de la enfermedad) y su posterior infección a macrófagos. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual LiEndoG influye en la viabilidad de estos procesos. Estudios previos en enzimas de la familia de LiEndoG han demostrado que este tipo de enzimas están implicadas en la replicación, reparación y expresión del ADN mitocondrial (mtADN). El ADN mitocondrial en los tripanosomátidos se encuentra compactado en una estructura denominada kinetoplasto, formada por unos pocos maxicírculos y miles de pequeños minicículos de ADN. En los maxicírculos se codifican numerosas proteínas implicadas en la cadena transportadora de electrones, mientras que los minicírculos dan lugar a sgRNAs. Los sgRNAs son los encargados de guiar en la edición del mRNA de esas proteínas mitocondriales, proceso muy característico en este tipo de parásitos. El estudio de la estructura de LiEndoG, que nos recuerda a las Flap-endonucleasas, nos hace pensar que también podría estar implicada en este proceso de edición genética. Tras conseguir eliminar las copias del gen que codifica para LiEndoG por la técnica CRISPR, hemos evaluado el funcionamiento de la respiración mitocondrial midiendo la producción de especies reactivas de oxígeno de los promastigotes gracias a la sonda dihidroetidio (DHE). Efectivamente, hemos podido comprobar como la ausencia de LiEndoG produce un claro aumento de ROS, probablemente asociado a un funcionamiento aberrante de la cadena transportadora de electrones. Esta carencia de respiración mitocondrial funcional podría ser relevante en la diferenciación de los promastigotes a amastigotes y su posterior infección a macrófagos, haciendo de LiEndoG una potencial diana para el tratamiento de la leishmaniasis visceral.

Cita: Bravo García, Ana; López Gutiérrez, Celia; Gago Badenas, Federico; Jiménez Ruiz, Antonio (2020) Estudio del papel pro-vida de la enzima LiEndoG y valoración de su potencial como diana frente al parásito Leishmania infantum. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e06 http://www3.uah.es/dianas?e202003e06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.88

Copyright: © Bravo-García A, López-Gutiérrez C, Gago-Badenas F, Jiménez-Ruiz A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

dianas 9 (1) Alcón-Calderón etal 2020 Terapia génica contra la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (comunicación).

dianas 9(1) > Alcón-Calderón etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e05

Terapia génica contra la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (comunicación).

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

aandrecris19971997@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La insensibilidad congénita al dolor, que se denomina también neuropatía hereditaria sensorial y autonómica, es una enfermedad hereditaria poco frecuente que se caracteriza por una disfunción sensorial y autonómica en la que se produce una insensibilidad al dolor. Centrándonos en lo que ocurre molecularmente en la enfermedad, la CIPA está caracterizada por una mutación genética en el NTRK1 que conlleva a una alteración en la función del receptor TrkA al que codifica. Este receptor está implicado en la supervivencia de células nerviosas, en la diferenciación de nociceptores e interviene en el procesamiento del dolor. Por tanto, la unión de este receptor con su ligando transmite señales a la célula para la división de las mismas y la supervivencia. La estrategia a seguir en el trabajo va a ser realizar un modelo animal, en nuestro caso, ratones, en el que a partir de una línea sana vamos a generar ratones que desarrollan insensibilidad congénita al dolor en la etapa embrionaria, manifestándose la enfermedad nada más nacer. Para ello, vamos a realizar ensayos de genética reversa, en los que conocemos el gen sano, vamos a producir una mutación en este gen para luego poder estudiar el fenotipo del ratón que ha sido modificado, utilizando la recombinación homóloga para buscar el mutante de inserción en el gen de interés. Una vez estabilizada la línea de heterocigotos de los cuales podemos obtener ratones con CIPA mediante cruzamientos, vamos a realizar terapia génica con el fin de intentar remplazar el exón 10 mutado que produce la enfermedad por el exón wildtype, y así poder revertir la enfermedad en la etapa embrionaria. Por tanto, el diseño va dirigido a una edición genética en embriones de ratón. Para ello, vamos a realizar la técnica de CRISPR. Al tratarse de una enfermedad autosómica recesiva pensamos en realizar un diagnostico de portadores con el fin de aconsejar y dar a conocer a las personas su situación particular para intentar prevenir la enfermedad en generaciones futuras: para ello, realizamos el método de secuenciación Illumina. También vimos que esta enfermedad lleva asociada otras enfermedades o molestias, como consolidaciones malas de fracturas o retraso mental asociado por lo que proponemos posibles terapias y tratamientos para intentar solucionarlas. En cuanto a pruebas para comprobar el tratamiento propuesto en este trabajo pensamos en realizar 3 experimentos "in vitro" basados principalmente en la metodología del western-blot y citometría de flujo, dejando la puerta abierta a posibles terapias futuras con el fin de intentar mejorar la calidad de vida de estas personas.

Cita: Alcón Calderón, María Mercedes; Antolínez Fernández, Alvaro; García Fernández, Cristina (2020) Terapia génica contra la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (comunicación). Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e05. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e05 http://www3.uah.es/dianas?e202003e05. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.87

Copyright: © Alcón-Calderón MM, Antolínez-Fernández A, García-Fernández C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons