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dianas 13 (1) D.-Hernández etal 2024 Desarrollo de candidato farmacológico eficaz y seguro contra la adicción.

dianas 13(1) > D.-Hernández etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x041

Desarrollo de candidato farmacológico eficaz y seguro contra la adicción.

Universidad de Alcalá.

avictoriiia22@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La adicción, un complejo trastorno que atrapa la mente y el cuerpo, está extendida como una epidemia en todo el mundo, desafiando incluso a las sociedades más avanzadas. Esta patología se caracteriza por una necesidad anormal de un estímulo constante creado por el cerebro, convirtiéndose en un hábito que interfiere con actividades cotidianas, relaciones personales, con consecuencias económicas y legales para quien la padece (Méndez-Díaz et al., 2017). Es imperativo encontrar un tratamiento que ayude al paciente a superar esta situación sin inhibir sus circuitos neuronales implicados en los procesos de recompensa natural. La evidencia más reciente, identifica cuatro vías fundamentales determinadas por proteínas quinasas, en el sistema de recompensa en el circuito dopaminérgico mesolímbico (Amaral et al., 2022). Estas son: la proteína quinasa A (PKA), la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), p38 MAPK y la quinasa dependiente de calcio/calmodulina II (CaMKII). Estas quinasas culminan con la fosforilación del factor de transcripción CREB. Sin embargo, se identifica una clara sobrexpresión de la vía PKA en modelos animales en los que se generó dependencia. La PKA es una enzima clave en una cascada de señales que modula la plasticidad neuronal, la respuesta al estrés y la sensibilidad a las recompensas. Se expresa generalmente de forma ubicua en todas las células de mamíferos. Existen dos clases de subunidades reguladoras, RI y RII, que se clasifican en subtipos α y β. Cada isoforma está codificada por un gen único y se expresa preferentemente en diferentes células y tejidos (Amaral et al., 2022). RIα y RIIα se expresan de forma ubicua en todas las células, mientras que la expresión de RIβ y RIIβ está más restringida al tejido. RIβ se expresa exclusivamente en el cerebro y la médula espinal (Taskén, K., et al, 1993). Debido a esto la isoforma de la subunidad reguladora que hemos elegido es la RIβ, ya que solo está en el cerebro, y de esta manera es un buen candidato para dirigir un compuesto inhibidor alostérico que impida la unión del AMP cíclico con la subunidad reguladora PKA especifico y eficaz para evitar la separación de la subunidad catalítica y así su activación, para tratar para cualquier tipo de adicción. Tras identificar y validar la diana se propone un plan para seleccionar los futuros candidatos farmacológicos. Para ello, elegimos la técnica de FRET (Förster resonance energy transfer) basado en la construcción de dos proteínas de fusión con las dos subunidades de la PKA (Lissandron et al., 2005) (Castro et al., 2014). Por medio de una construcción génica obtendremos la subunidad reguladora unida al fluoróforo CFP (donador), y la subunidad catalítica unida al fluoróforo YFP (aceptor). Esto, permitirá evaluar la eficacia de diversos compuestos como inhibidores de PKA, ya que si la molécula inhibe la diana eficazmente podremos ver el fenómeno de FRET al haber transferencia de energía entre CFP y YFP, debido a su cercanía al no haberse separado la subunidad reguladora de la catalítica. Si, por el contrario, el compuesto no inhibe la diana, la subunidad reguladora se separará de la catalítica y la distancia entre CFP y YFP se incrementará y se impedirá la transferencia de energía. Este proceso facilita el análisis de multitud de compuestos como inhibidores de PKA, pues solo sería necesario medir la fluorescencia para conocer si el compuesto actúa o no como inhibidor.

Cita: D. Hernández, Andrea; del Hierro-Marlasca, Laura; Moreno-Sánchez, Victoria; González-Rico, Mercedes; Esteso-Almendros, Victoria (2024) Desarrollo de candidato farmacológico eficaz y seguro contra la adicción. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x041. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x041 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x041. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © D.-Hernández A, del-Hierro-Marlasca L, Moreno-Sánchez V, González-Rico M, Esteso-Almendros V. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Barrio-García etal 2024 Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​.

dianas 13(1) > Barrio-García etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x035

Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​.

1. Universidad de Alcalá.  2. Todos los autores han contribuido por igual en el trabajo.

apbarriog2001@gmail.com; pablodelbarrio2001@icloud.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El síndrome de tormenta de citoquinas es una respuesta inmune crítica caracterizada por la rápida liberación de un exceso de citoquinas en el torrente sanguíneo, como resultado de la retroalimentación positiva desencadenada por la muerte celular inflamatoria durante infecciones virales y bacterianas. Este síndrome representa un desafío considerable de la sociedad actual y es la principal causa de los fallecimientos en las Unidades de Cuidados Intensivos. Actualmente, los tratamientos utilizados para paliar la tormenta de citoquinas se basan en el uso de anticuerpos o pequeños inhibidores. Los pacientes responden favorablemente al tratamiento, pero con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a estos, por lo que es imprescindible buscar nuevos tratamientos para solventar el problema. De esta forma, la estrategia terapéutica en la que se basa el presente proyecto trataría de suprimir este problema al degradar de forma dirigida a JAK que es una proteína clave en el desarrollo de la patología. Esta estrategia está basada en el uso de moléculas bifuncionales, denominadas PROTAC’s (“PROteolysis Targeting Chimera”) que son capaces de degradar específicamente la proteína de interés vía el proteasoma. El ensayo constaría de dos fases, en la primera fase se realizaría un screening de las distintas combinaciones entre inhibidores de JAK, linkers y ligandos de la E3 ligasa para formar los PROTAC. Posteriormente se comprobaría que esos PROTAC producen la degradación de JAK. Para la primera fase se emplearía la técnica de fluorescencia polarizada y para la segunda se usaría la técnica “enzyme fragment completation”, basada en quimioluminiscencia. En último término, el objetivo de este proyecto sería conseguir degradar específicamente la proteína JAK mediante el uso de PROTAC’s, para tratar de poner fin a la tormenta de citoquinas en infecciones víricas o bacterianas.

Cita: Barrio-García, Pablo; Doblado-Ferrón, Enrique; Redondo-Méndez, Nicolás; Sanz-Zamora, Javier; González-Personat, Óscar; Amo-Montiel, Jesús A. (2024) Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x035. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x035 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x035. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Barrio-García P, Doblado-Ferrón E, Redondo-Méndez N, Sanz-Zamora J, González-Personat, Amo-Montiel JA. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Moreta-García etal 2024 Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B.

dianas 13(1) > Moreta-García etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x027

Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B.

1. Universidad de Alcalá.  2. Todos los autores han contribuido por igual en el trabajo.  3. .

asilvia.moreta@edu.uah.es; silviamoretag@gmail.com  balejo.1311@hotmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV) presenta una alta prevalencia, ocasionando problemas graves que afectan al hígado, como cirrosis o cáncer. Su implicación como factor de riesgo en carcinogénesis y las resistencias frente a las opciones terapéuticas disponibles, hace necesario el planteamiento de nuevas estrategias que solventen este problema de salud mundial.
La proteína X del HBV está relacionada con la sobreexpresión de ciertos miRNA (miR-29a, miR-362, miR-382, miR-19a, miR-181a, miR-21, miR-148a y miR-2), los cuales están implicados en la inhibición de la transcripción de PTEN por medio de su unión a la región 3’-UTR del tránscrito. PTEN es un gen supresor de tumores que codifica para una proteína que regula negativamente ciertas vías mitogénicas como PI3K/Akt/mTOR, así como participa en vías independientes que regulan la respuesta inmune innata.
En este estudio se plantea el diseño de una terapia basada en un lncRNA sintético, capaz de bloquear dichos miRNAs con el fin de mantener los niveles de expresión de PTEN y evitar la proliferación celular, migración y evasión del sistema inmune, y con ello, el desarrollo del cáncer hepatocelular. Para ello, la estrategia propuesta se basa en una construcción génica con un promotor inducible exclusivamente por la proteína X de HBV, que asegure la expresión en hepatocitos infectados y una secuencia de DNA destinada a la transcripción de un lncRNA completamente complementario a los miRNAs.
En este artículo se proponen ensayos de validación relacionados con la especificidad y la actividad mediante el uso de fibroblastos normales y modificados, capaces de reproducir las condiciones de infección crónica. Se requiere para ello el empleo de construcciones genéticas que actúen como control. Con vistas a futuro, se plantea la vehiculización del vector a través de diferentes alternativas a la administración local, ya que es un método invasivo, pudiendo ser vectores virales (adenovirus o lentivirus), nanopartículas dirigidas al hígado e incluso exosomas modificados.

Citation: Moreta-García, Silvia; Fernández-Rueda, Víctor; de Heras-Pino, Paloma; Cueto-Becerra, Alejandro A; Carrasco-Villalba, Olga (2024) Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B. Proceedings of the IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x027. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x027 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x027. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Moreta-García S, Fernández-Rueda V, de-Heras-Pino P, Cueto-Becerra AA, Carrasco-Villalba O. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Embid etal 2024 Ensayo de doble luciferasa para descubrimiento de fármacos en endometriosis.

dianas 13(1) > Embid etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x026

Ensayo de doble luciferasa para descubrimiento de fármacos en endometriosis.

Universidad de Alcalá.

asdlmm19@hotmail.es  bclarasarrom@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica, en la cual se produce el crecimiento de tejido endometrial en otras zonas de la cavidad uterina. La etiología de esta patología no ha sido demostrada y no existe un tratamiento para curarla, recurriéndose a medicaciones hormonales o cirugías, con graves efectos secundarios y recurrencias. Destaca el rol inflamatorio de la patología, siendo NF-kB una de las vías claves en este proceso.
Este proyecto se centra en el diseño de un ensayo sensible y eficaz para el descubrimiento de fármacos que interactúen con la diana terapéutica propuesta, que sería p65, una de las unidades del heterodímero NF-kB. Este ensayo consistirá en un sistema reportero de doble luciferasa, el cual permitirá conocer el estado de actividad de la vía.

Cita: Embid, Irene; de la Mata, Silvia; Mohamed, Yasmina; Parra, Lorena; Sarro, Clara (2024) Ensayo de doble luciferasa para descubrimiento de fármacos en endometriosis. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x026. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x026 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x026. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Embid I, de-la-Mata S, Mohamed Y, Parra L, Sarro C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Santos-Aparicio etal 2024 PGT como nueva diana farmacológica en la prevención de lesión renal aguda: estudio in vitro.

dianas 13(1) > Santos-Aparicio etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x022

PGT como nueva diana farmacológica en la prevención de lesión renal aguda: estudio in vitro.

Universidad de Alcalá.

aangela.santosa@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La lesión de las células tubulares proximales (CTP) ocasiona frecuentemente insuficiencia renal aguda (IRA). Se conoce la importancia de la hipoxia y la inflamación en el desarrollo de IRA. También el papel de la diabetes como factor de riesgo de IRA en la sepsis. Las CTP se han propuesto como diana patogénica y terapéutica porque, en la mayoría de los casos de IRA, son la víctima primaria pasiva de la lesión y/o pueden activarse adquiriendo un fenotipo inflamatorio que contribuya a la lesión renal. Los pacientes diabéticos con sepsis tienen una mayor probabilidad de sufrir IRA, debido principalmente a la lesión de las CTP por el microambiente hipóxico, hiperglucémico e inflamatorio que las rodea. Nuestro grupo ha demostrado que la activación de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), seguida de la secreción de prostaglandina E2 (PGE2) y su posterior recaptación por el transportador de prostaglandinas (PGT), son relevantes en la lesión de CTP inducida por hipoxia o citoquinas inflamatorias. El objetivo de este estudio es investigar el papel de COX-2/PGE2/PGT en el riesgo de lesión proximal tubular de los pacientes diabéticos con sepsis. Para ello se estudió en la línea HK-2 de CTP humanas expuesta simultáneamente a hipoxia, hiperglucemia e inflamación: i) la expresión de COX-2 y se cuantificó PGE2 intracelular ii) la liberación de quimioquinas inflamatorias IL-8 y MCP1, y la expresión de ICAM-1 en CTP pretratadas o no con inhibidores de COX-2 y PGT, y antagonistas de los receptores de PGE2 iii) la alteración de la permeabilidad paracelular y, en relación a ello, la pérdida de integridad de la monocapa epitelial, la modificación de la morfología celular y de las uniones intercelulares iv) la pérdida de densidad celular en relación con la proliferación y muerte celular. Hubo cambios en la mayoría de estas determinaciones, lo que sugiere que nuestro modelo experimental reproduce varios de los mecanismos patogénicos que intervienen en la aparición y progresión de IRA en pacientes diabéticos con sepsis. Además, los cambios se previnieron mediante inhibición de COX-2, PGT o receptores de PGE2. Esto indica que el eje COX-2/PGE2 así como PGT, desempeñan un papel relevante en los efectos mencionados. En concreto, el efecto beneficioso de la inhibición de PGT demuestra su potencial como diana terapéutica para prevenir la IRA en pacientes diabéticos con sepsis. Esto es algo que no pueden hacer los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (inhibidores de COX), ya que pueden provocar IRA en estos pacientes.

Cita: Santos Aparicio, Ángela; Gallego Tamayo, Beatriz; Yago Ibáñez, Julia; Lucio Cazaña, Javier; Fernández Martínez, Ana Belén (2024) PGT como nueva diana farmacológica en la prevención de lesión renal aguda: estudio in vitro. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x022. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x022 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x022. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Santos-Aparicio, Gallego-Tamayo B, Yago-Ibáñez J, Lucio-Cazaña J, Fernández-Martínez AB. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Esteban-Lasso etal 2023 Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica.

dianas 12(1) > Esteban-Lasso etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303ev01

Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica.

Inari Biotech, Dpto. Biomedicina, Universidad de Alcalá. Universidad Politécnica de Madrid.

ainaribiotech@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La escasez de datos o una distribución irregular, con espacios poco poblados de datos, son dificultades frecuentes de la investigación biomédica. Esta escasez de información dificulta el trabajo estadístico, impidiendo la obtención de conclusiones válidas. Las enfermedades raras, que se definen como aquellas enfermedades cuya prevalencia es inferior a 5 por cada 10.000 personas, son un ejemplo paradigmático de escasez de datos debido a su baja prevalencia. Actualmente es posible solucionar parcialmente este problema mediante la utilización de datos sintéticos. Los datos sintéticos son datos fiables generados mediante inteligencia artificial que complementan a los datos reales cuando los conjuntos de datos reales carecen de calidad, volumen o variedad. En este estudio se compararon la calidad de los datos sintéticos de investigación médica obtenidos mediante distintos algoritmos generadores de datos sintéticos. Se utilizaron datos tabulares de ensayos clínicos oncológicos procedentes del banco de datos de Project Data Sphere (PDS) y del National Cancer Institute. Algunos de los indicadores usados para comparar los datos sintéticos con los reales y evaluar la calidad de los datos sintéticos generados fueron: precisión, recall y F1score. Según nuestro estudio, la puntuación de los algoritmos menos intensivos en computación era relativamente baja; 63% para GaussianCopula, y 68% para Fast-ML. Los algoritmos más sofisticados generaron una mejor puntuación promedio; 74% para CTGAN, 78% para CopulaGAN y 82% para TVAE. En conclusión, los algoritmos TVAE son los más idóneos para generar datos sintéticos de datos médicos y serian de utilidad, por ejemplo, para generar datos médicos de pacientes con enfermedades raras que aumenten la base de estudio. Además, se desarrolló un nuevo algoritmo sobre la base de TVAE para su uso en investigación médica y en ensayos clínicos. El algoritmo se probó para generar datos sintéticos con los datos del ensayo N0147 de PDS. Este trabajo demuestra que se obtienen las mismas conclusiones analizando los datos sintéticos que analizando los datos reales lo cual sugiere que los datos sintéticos podrían ser de utilidad en investigación médica. Inari agradece a la CAM la concesión de ayudas del programa Investigo.

Cita: Esteban Lasso, Alfonso; Martínez Toledo, Cristina; Perosanz Amarillo, Sergio (2023) Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303ev01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303ev01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303ev01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Esteban-Lasso A, Martínez-Toledo C, Perosanz-Amarillo S. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Bradshaw-Bernacchi etal 2023 Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual.

dianas 12(1) > Bradshaw-Bernacchi etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e04

Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual.

Universidad de Alcalá de Henares (UAH). Campus Universitario - C/ 19, Av. de Madrid, Km 33,600, 28871 Alcalá de Henares, Madrid.

ajames.k.bradshaw@outlook.com  bjrobainacastillo@gmail.com  cale.miranda3733@gmail.com  dpatriciadecastro1999@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
XVII Simposio de Dianas Terapéuticas.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El glioblastoma multiforme (GBM) es un glioma de grado IV según la OMS, representando el 46,5% de todos los gliomas. La incidencia anual es de 3,22/100 000 personas y aumenta con la edad avanzada en el momento del diagnóstico y con el sexo masculino, así como contribuyen de manera desproporcionada a la morbilidad y la mortalidad, con una supervivencia de cinco años del 5% de pacientes diagnosticados. La terapia estándar abarca la resección quirúrgica seguida de quimiorradioterapia, la cual ha demostrado ser insuficiente dado que casi todos los GBM recidivan localmente después del tratamiento. Años de investigación han demostrado que el GBM está caracterizado por defectos moleculares somáticos en 3 procesos principales: crecimiento celular sostenido, evasión de la senescencia celular e inmortalidad replicativa, y la participación recurrente de vías de señalización. La vía más importante y estudiada es la vía del eje PI3K-AKT-mTOR, responsable de la supervivencia y proliferación celular, además de ser un regulador clave en la autofagia. AKT participa directamente en la activación de la vía Wnt, suponiendo una posible vía de escape al promover el mantenimiento de células madre tumorales y la invasividad. CK2 es una quinasa encargada de activar también la vía Wnt mediante la fosforilación de β-catenina y la proteína adaptadora Dishevelled, además de promover la angiogénesis y la supervivencia por supresión de la apoptosis. Esta proteína además regula otras vías como PI3K y NF-kB. Actualmente, existen dos moléculas en ensayos clínicos: Paxalisib, inhibidor dual de PI3K y mTOR; y Silmitasertib, inhibidor de CK2. Su uso individual aumenta la esperanza de vida de los pacientes en unos meses, y su perfil toxicológico parece tolerable. Por ello, proponemos diseñar una molécula frente a estas tres dianas mediante la creación de un fármaco multidiana basado en la unión de Paxalisib y Silmitasertib con un linker. Esta nueva molécula partirá del conocimiento previo sobre la forma de interacción de cada una por individual en su respectiva enzima. Mediante química combinatoria, se generará una biblioteca de moléculas que será sometida a un High-Throughput Screening para encontrar la estructura con el linker más idóneo. La terapia combinatoria con estos inhibidores aún no se ha probado, por lo que realizaremos estudios para observar su eficacia por individual y en combinación en la línea celular U87. Tras la validación y los estudios de especificidad de la molécula multidiana obtenida, esta se comparará con los resultados anteriores para observar si posee una eficacia igual o superior a la terapia en combinación.

Cita: Bradshaw-Bernacchi, James Kevin; Robaina-Castillo, José Ignacio; Miranda-González, Alejandro; de Castro-Martínez, Patricia (2023) Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. XVII Simposio de Dianas Terapéuticas. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e04 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Bradshaw-Bernacchi JK, Robaina-Castillo JI, Miranda-González A, de-Castro-Martínez P. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 12 (1) Casablanca etal 2023 High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori.

dianas 12(1) > Casablanca etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e03

High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori.

Universidad de Alcalá (DDELL Pharma).

alauracasablanca.lc@gmail.com; lauraacasablanca@gmail.com  blauradiezsilgo@gmail.com  cdaniela.escobar.ep@gmail.com  delenasantano8@gmail.com  edeanwortizlopez@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
XVII Simposio de Dianas Terapéuticas.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La infección por Helicobacter pylori ha sido descrita como el principal agente etiológico del cáncer gástrico, causando una tasa considerable de mortalidad y morbilidad. Su control es una prioridad para la salud pública debido a que infecta aproximadamente a la mitad de la población mundial y es responsable del 60 a 70% de todos los adenocarcinomas y linfomas gástricos. En las últimas dos décadas se ha reportado un aumento de la resistencia a antibióticos en paralelo a una disminución en las tasas de erradicación de este patógeno, lo que constituye una grave amenaza para la salud humana. Esto implica un mayor tiempo de exposición al principal factor de patogenicidad de H. pylori, la proteína de citotoxicidad CagA, que altera numerosas vías de señalización celular, aumentando drásticamente el riesgo de atrofia gástrica, metaplasia intestinal y carcinogénesis. Frenar los efectos de esta proteína es importante para aquellos pacientes con H. pylori de difícil erradicación que pueden exponerse de manera crónica a la patogenicidad de CagA. Por esta razón, nuestro objetivo es diseñar un ensayo fenotípico HTS (High-Throughput Screening) con el objetivo de identificar posibles hits que evitaran los efectos desencadenados por CagA, responsables del desarrollo tumoral. Se basaría en detectar la presencia o ausencia de señal lumínica en función de la expresión del gen de la luciferasa. Para ello se emplearía la línea celular GES-1 que expresará este gen bajo el control del promotor del oncosupresor runx3, el cual está regulado a la baja por CagA. Así, si una molécula inhibe en algún punto la señalización de CagA, se observaría un aumento de la señal lumínica. A continuación, para cribar las moléculas obtenidas, realizaríamos un segundo ensayo con el fin de separar aquellas que inhiben la translocación bacteriana de las que actúan a nivel intracelular. Para ello, se emplearía una cepa de H. pylori modificada que produjera CagA acoplada a una porción de nanoluciferasa, que actuaría como reporter, así como la línea celular AGS que expresará la porción restante. Un aumento en la emisión de luz implicaría que se ha producido la translocación de CagA-nanoluciferasa. Por último, a partir de los “hits” obtenidos se realizaría un estudio pormenorizado por métodos estándar in vitro e in vivo de los procesos desencadenados por la infección, tanto a nivel bacteriano como de las rutas de señalización celular desencadenadas por CagA.

Cita: Casablanca, Laura; Díez, Laura; Escobar, Daniela; Santano, Elena; Ortiz, Dean (2023) High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. XVII Simposio de Dianas Terapéuticas. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e03 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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dianas 12 (1) Moratilla-Rivera etal 2023 Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo.

dianas 12(1) > Moratilla-Rivera etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e01

Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo.

Facultad de Farmacia, UCM. Pl. de Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.

aignacio.rivera.moratilla@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas son uno de los problemas de salud que más afectan a la población occidental. Con el tiempo, las células acumulan daño oxidativo, y éste es uno de los principales factores que desencadenan y aceleran la neurodegeneración. Las células disponen de mecanismos que eliminan las especies reactivas del oxígeno. Muchos de estos sistemas antioxidantes endógenos están regulados a nivel de expresión génica por el factor de transcripción Nrf2, que, en presencia de condiciones prooxidantes, se transloca al núcleo donde induce la transcripción de genes que contienen elementos ARE. En los últimos años se ha incrementado el estudio de la vía Nrf2 y de productos naturales que inducen su regulación positiva para aliviar el daño oxidativo, tanto en modelos in vitro como en modelos in vivo. La quercetina, la curcumina, las antocianinas, los polifenoles del té y otros compuestos fenólicos menos estudiados como el kaempferol, la hesperitina o la icariina pueden modular Nrf2, incluso mediante la regulación upstream de diversos activadores de Nrf2. Otro grupo de compuestos fitoquímicos que regulan esta vía son los terpenoides con diferente número de unidades de isopreno, como los monoterpenos (aucubina, catapol), diterpenos (ginkgólidos), triterpenos (ginsenósidos) y carotenoides (astaxantina, licopeno).

Cita: Moratilla-Rivera, Ignacio; Sánchez, Marta; Valdés-González, José; Gómez-Serranillos, María Pilar (2023) Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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dianas 12 (1) Moratilla-Rivera 2023 Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá.

dianas 12(1) > Moratilla-Rivera

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e00

Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá.

Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Plaza de Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.

ignacioriveramoratilla@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Las plantas son organismos fotoautótrofos, es decir, emplean la energía de la luz solar para sintetizar sus propias biomoléculas. Aparte de las moléculas que componen su estructura y que proporcionan energía, existen los conocidos como metabolitos secundarios. Son productos provenientes de diferentes vías metabólicas y que tienen funciones ecológicas importantes. Los seres humanos a lo largo de nuestra historia hemos sabido sacar provecho de estas sustancias al emplearlas con fines terapéuticos. Ejemplos son la morfina procedente de la adormidera blanca, los alcaloides de la vinca, la capsaicina de los pimientos y muchos otros. En la actualidad forman parte de nuestro arsenal farmacológico, pero existen todavía una inmensa cantidad de especies sin estudiar, por lo que nunca se sabe cuál podrá ser el siguiente fitoquímico revolucionario. En un recorrido por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá, se pueden apreciar las características morfológicas, ecológicas, evolutivas, farmacológicas y moleculares de las plantas que ahí se encuentran. El Jardín cuenta con gran cantidad de plantas, tanto autóctonas, de diversos ecosistemas de nuestro país, como de otros lugares del mundo, algunas en invernadero. Además, podemos encontrar una huerta ecológica con plantas de interés medicinal y nutricional. Este recorrido permite transmitir a los visitantes una visión completa de lo interesante y útiles que son las plantas.

Cita: Moratilla-Rivera, Ignacio (2023) Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá. Actas del VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 12 (1): e202303e00. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202303e00 https://dianas.web.uah.es/journal/e202303e00. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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