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dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x027

Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B.

Silvia Moreta-García^{1, 2, 3, a}, Víctor Fernández-Rueda^2, 3, Paloma de Heras-Pino^2, 3, Alejandro A Cueto-Becerra^2, 3, b, Olga Carrasco-Villalba^2, 3

1. Universidad de Alcalá.  2. Todos los autores han contribuido por igual en el trabajo.  3. .

a. silvia.moreta@edu.uah.es; silviamoretag@gmail.com  b. alejo.1311@hotmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Keywords: hepatitis B; chronic infection; liver cancer; HBV X protein; miRNA; PTEN; gene therapy; lncRNA; hepatocytes; validation assays

Abstract

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV) presenta una alta prevalencia, ocasionando problemas graves que afectan al hígado, como cirrosis o cáncer. Su implicación como factor de riesgo en carcinogénesis y las resistencias frente a las opciones terapéuticas disponibles, hace necesario el planteamiento de nuevas estrategias que solventen este problema de salud mundial.
La proteína X del HBV está relacionada con la sobreexpresión de ciertos miRNA (miR-29a, miR-362, miR-382, miR-19a, miR-181a, miR-21, miR-148a y miR-2), los cuales están implicados en la inhibición de la transcripción de PTEN por medio de su unión a la región 3’-UTR del tránscrito. PTEN es un gen supresor de tumores que codifica para una proteína que regula negativamente ciertas vías mitogénicas como PI3K/Akt/mTOR, así como participa en vías independientes que regulan la respuesta inmune innata.
En este estudio se plantea el diseño de una terapia basada en un lncRNA sintético, capaz de bloquear dichos miRNAs con el fin de mantener los niveles de expresión de PTEN y evitar la proliferación celular, migración y evasión del sistema inmune, y con ello, el desarrollo del cáncer hepatocelular. Para ello, la estrategia propuesta se basa en una construcción génica con un promotor inducible exclusivamente por la proteína X de HBV, que asegure la expresión en hepatocitos infectados y una secuencia de DNA destinada a la transcripción de un lncRNA completamente complementario a los miRNAs.
En este artículo se proponen ensayos de validación relacionados con la especificidad y la actividad mediante el uso de fibroblastos normales y modificados, capaces de reproducir las condiciones de infección crónica. Se requiere para ello el empleo de construcciones genéticas que actúen como control. Con vistas a futuro, se plantea la vehiculización del vector a través de diferentes alternativas a la administración local, ya que es un método invasivo, pudiendo ser vectores virales (adenovirus o lentivirus), nanopartículas dirigidas al hígado e incluso exosomas modificados.