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dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x022

PGT como nueva diana farmacológica en la prevención de lesión renal aguda: estudio in vitro.

Beatriz Gallego Tamayo, Ángela Santos Aparicio^a, Julia Yago Ibáñez, Laura Muñoz Moreno, Francisco Javier Lucio Cazaña, Ana Belén Fernández Martínez

Universidad de Alcalá.

a. angela.santosa@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: insuficiencia renal aguda; PGE2; COX-2; hipoxia; diabetes; inflamación

Resumen

La lesión de las células tubulares proximales (CTP) ocasiona frecuentemente insuficiencia renal aguda (IRA). Se conoce la importancia de la hipoxia y la inflamación en el desarrollo de IRA. También el papel de la diabetes como factor de riesgo de IRA en la sepsis. Las CTP se han propuesto como diana patogénica y terapéutica porque, en la mayoría de los casos de IRA, son la víctima primaria pasiva de la lesión y/o pueden activarse adquiriendo un fenotipo inflamatorio que contribuya a la lesión renal. Los pacientes diabéticos con sepsis tienen una mayor probabilidad de sufrir IRA, debido principalmente a la lesión de las CTP por el microambiente hipóxico, hiperglucémico e inflamatorio que las rodea. Nuestro grupo ha demostrado que la activación de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), seguida de la secreción de prostaglandina E2 (PGE2) y su posterior recaptación por el transportador de prostaglandinas (PGT), son relevantes en la lesión de CTP inducida por hipoxia o citoquinas inflamatorias. El objetivo de este estudio es investigar el papel de COX-2/PGE2/PGT en el riesgo de lesión proximal tubular de los pacientes diabéticos con sepsis. Para ello se estudió en la línea HK-2 de CTP humanas expuesta simultáneamente a hipoxia, hiperglucemia e inflamación: i) la expresión de COX-2 y se cuantificó PGE2 intracelular ii) la liberación de quimioquinas inflamatorias IL-8 y MCP1, y la expresión de ICAM-1 en CTP pretratadas o no con inhibidores de COX-2 y PGT, y antagonistas de los receptores de PGE2 iii) la alteración de la permeabilidad paracelular y, en relación a ello, la pérdida de integridad de la monocapa epitelial, la modificación de la morfología celular y de las uniones intercelulares iv) la pérdida de densidad celular en relación con la proliferación y muerte celular. Hubo cambios en la mayoría de estas determinaciones, lo que sugiere que nuestro modelo experimental reproduce varios de los mecanismos patogénicos que intervienen en la aparición y progresión de IRA en pacientes diabéticos con sepsis. Además, los cambios se previnieron mediante inhibición de COX-2, PGT o receptores de PGE2. Esto indica que el eje COX-2/PGE2 así como PGT, desempeñan un papel relevante en los efectos mencionados. En concreto, el efecto beneficioso de la inhibición de PGT demuestra su potencial como diana terapéutica para prevenir la IRA en pacientes diabéticos con sepsis. Esto es algo que no pueden hacer los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (inhibidores de COX), ya que pueden provocar IRA en estos pacientes.