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dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x035

Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​.

Pablo Barrio-García^1, 2, a, Enrique Doblado-Ferrón², Nicolás Redondo-Méndez², Javier Sanz-Zamora², Óscar González-Personat², Jesús A. Amo-Montiel²

1. Universidad de Alcalá.  2. Todos los autores han contribuido por igual en el trabajo.

a. pbarriog2001@gmail.com; pablodelbarrio2001@icloud.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: JAK; inflamación; ubiquina; TNF; INF-γ

Resumen

El síndrome de tormenta de citoquinas es una respuesta inmune crítica caracterizada por la rápida liberación de un exceso de citoquinas en el torrente sanguíneo, como resultado de la retroalimentación positiva desencadenada por la muerte celular inflamatoria durante infecciones virales y bacterianas. Este síndrome representa un desafío considerable de la sociedad actual y es la principal causa de los fallecimientos en las Unidades de Cuidados Intensivos. Actualmente, los tratamientos utilizados para paliar la tormenta de citoquinas se basan en el uso de anticuerpos o pequeños inhibidores. Los pacientes responden favorablemente al tratamiento, pero con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a estos, por lo que es imprescindible buscar nuevos tratamientos para solventar el problema. De esta forma, la estrategia terapéutica en la que se basa el presente proyecto trataría de suprimir este problema al degradar de forma dirigida a JAK que es una proteína clave en el desarrollo de la patología. Esta estrategia está basada en el uso de moléculas bifuncionales, denominadas PROTAC’s (“PROteolysis Targeting Chimera”) que son capaces de degradar específicamente la proteína de interés vía el proteasoma. El ensayo constaría de dos fases, en la primera fase se realizaría un screening de las distintas combinaciones entre inhibidores de JAK, linkers y ligandos de la E3 ligasa para formar los PROTAC. Posteriormente se comprobaría que esos PROTAC producen la degradación de JAK. Para la primera fase se emplearía la técnica de fluorescencia polarizada y para la segunda se usaría la técnica “enzyme fragment completation”, basada en quimioluminiscencia. En último término, el objetivo de este proyecto sería conseguir degradar específicamente la proteína JAK mediante el uso de PROTAC’s, para tratar de poner fin a la tormenta de citoquinas en infecciones víricas o bacterianas.