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dianas 14 (1) González-Poza etal 2025 Papel de los moduladores de NAD+ en el control de la homeostasis de las células β pancreáticas.

dianas 14(1) > González-Poza etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x010

Papel de los moduladores de NAD+ en el control de la homeostasis de las células β pancreáticas.

Universidad Complutense de Madrid.

amariagonzalezpoza@gmail.com

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

En la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), las células β pancreáticas son esenciales en el
mantenimiento de la homeostasis glucídica, generando hiperinsulinemia compensatoria para contrarrestar la resistencia a la insulina. A lo largo de la progresión de la DMT2, hay un aumento de la vía de señalización del complejo 1 diana de rapamicina en mamíferos (mTORC1), con un deterioro progresivo en diferentes sistemas de control de calidad, incluido el sistema ubiquitina proteasoma y la autofagia, claves en la preservación de la viabilidad celular. Bajo esta situación, las células β pancreáticas comienzan a acumular agregados de proteína amilina humana (hIAPP), lo cual contribuye al fracaso de la autofagia y a la acumulación de diferentes proteínas y orgánulos dañados. Por su parte, la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) se ha revelado como una molécula señalizadora cuyos niveles disminuyen con la edad, lo cual se asocia a múltiples patologías como la DMT2. En este trabajo se demuestra el efecto beneficioso de restaurar dichos niveles de NAD+ con los moduladores nicotinamida mononucleótido (NMN) y nicotinamida ribósido (NR), capaces de disminuir la actividad de la vía mTORC1, activando así la maquinaria
autofágica. Además, queda evidenciado su papel en la desacetilación global de proteínas y en la eliminación de los agregados proteicos de amilina humana, contribuyendo a la protección de las células β pancreáticas frente a la progresión de la diabetes tipo 2.

Cita: González-Poza, María; García-Aguilar, Ana; Guillén-Viejo, Carlos (2025) Papel de los moduladores de NAD+ en el control de la homeostasis de las células β pancreáticas. Actas del X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XIX Simposio de Dianas Terapéuticas. 17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 14 (1): e202503x010. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202503x010 https://dianas.web.uah.es/journal/e202503x010. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © González-Poza M, García-Aguilar A, Guillén-Viejo C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 14 (1) Alcharani etal 2025 Potencial Terapéutico de las Células Madre Mesenquimales Derivadas de Placenta Humana y Nanopartículas NIL10(miR-150) en la Reparación Miocárdica tras una Lesión por Isquemia-Reperfusión.

dianas 14(1) > Alcharani etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x009

Potencial Terapéutico de las Células Madre Mesenquimales Derivadas de Placenta Humana y Nanopartículas NIL10(miR-150) en la Reparación Miocárdica tras una Lesión por Isquemia-Reperfusión.

Universidad Francisco de Vitoria.; Hospital Ramón y Cajal.

anunzio.alcharani@ufv.es; nunzioalcharani@gmail.com

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Antecedentes: El infarto agudo de miocardio (IAM) es una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, donde las opciones terapéuticas actuales presentan limitaciones para revertir el daño miocárdico y la fibrosis. Las células madre mesenquimales (MSCs), particularmente las derivadas de placenta humana (hPMSCs), han mostrado un gran potencial regenerativo debido a su capacidad inmunomoduladora y su liberación de miRNAs. Este estudio explora el potencial terapéutico de las hPMSCs en un modelo murino de isquemia-reperfusión (IR), evaluando específicamente su papel en la regulación del eje MIAT/miR-150/Hoxa4, donde un aumento en la expresión de miR-150 y una reducción en los niveles de Hoxa4 se han asociado con una recuperación miocárdica.
Materiales y Métodos: Se indujo una lesión por IR en ratones C57BL/6 mediante la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD). Se administraron hPMSCs por vía retroorbitaria en distintos tiempos post-IR (2, 7 y 14 días). La función cardíaca se evaluó mediante ecocardiografía, mientras que análisis histológicos y moleculares permitieron cuantificar la necrosis, fibrosis y la expresión del eje MIAT/miR-150/Hoxa4. Además, se empleó CRISPR/Cas9 para evaluar el papel de miR-150 en la cardioprotección mediada por hPMSCs y se exploraron terapias basadas en exosomas y nanopartículas NIL10(miR-150).
Resultados: El tratamiento con hPMSCs mejoró significativamente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), con un mayor efecto cuando la administración ocurrió a los 2 días post-IR (64,5 ± 2,7% vs. 50 ± 3,6% en controles). Histológicamente, se observó una reducción en la fibrosis y necrosis, correlacionada con un aumento de miR-150 y disminución de Hoxa4. Mediante inmunohistoquímica se evidenció una mínima anidamiento de hPMSCs, lo que sugiere que el mecanismo principal de acción es sistémico. Los exosomas replicaron varios efectos beneficiosos de la terapia celular, mientras que las nanopartículas NIL10(miR-150) representaron una alternativa escalable.
Conclusiones: Las hPMSCs favorecen la recuperación cardíaca tras IAM mediante mecanismos endocrinos, modulando el eje MIAT/miR-150/Hoxa4. La administración temprana es clave para maximizar la eficacia. Además, las terapias basadas en exosomas y nanopartículas dirigidas a miR-150 surgieron como estrategias prometedoras para la regeneración miocárdica. Es fundamental la continua investigación sobre estas estrategias innovadoras para optimizar y garantizar su eficacia y seguridad a largo plazo, abriendo nuevas perspectivas en la reparación miocárdica.

Cita: Alcharani, Nunzio; Tesoro, Laura; Hernández, Ignacio; Diez, Javier; Jiménez-Guirado, Beatriz; González-Cucharero, Claudia; Saura, Marta; Iglesias, Maite; Zaragoza, Carlos (2025) Potencial Terapéutico de las Células Madre Mesenquimales Derivadas de Placenta Humana y Nanopartículas NIL10(miR-150) en la Reparación Miocárdica tras una Lesión por Isquemia-Reperfusión. Actas del X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XIX Simposio de Dianas Terapéuticas. 17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 14 (1): e202503x009. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202503x009 https://dianas.web.uah.es/journal/e202503x009. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Alcharani N, Tesoro L, Hernández I, Diez J, Jiménez-Guirado B, González-Cucharero C, Saura M, Iglesias M, Zaragoza C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 14 (1) Jiménez-Guirado etal 2025 Potencial terapéutico de NIL10 en la prevención de la formación de placas de ateroma.

dianas 14(1) > Jiménez-Guirado etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x008

Potencial terapéutico de NIL10 en la prevención de la formación de placas de ateroma.

Hospital Ramón y Cajal.

ab.jimenezguirado@gmail.com; b.jimenezguirado@ufv.es

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la acumulación de lípidos, la deposición de tejido fibrótico y la infiltración de células inmunitarias en las paredes arteriales, lo que conduce a la formación de placas de ateroma. La infiltración de monocitos desempeña un papel clave en la progresión de la enfermedad al amplificar la respuesta inflamatoria. Nuestro grupo de investigación ha desarrollado NIL10, una nanopartícula cardioprotectora que encapsula un péptido análogo de IL-10, el cual ejerce efectos antiinflamatorios al promover la polarización de macrófagos y monocitos.
Este estudio tiene como objetivo evaluar si NIL10 puede prevenir el desarrollo de placas de ateroma en un modelo murino de aterosclerosis deficiente en ApoE.
Se alimentaron ratones deficientes en ApoE con una dieta alta en colesterol (HFD) durante 1 semana (W1) o 4 semanas (W4) para inducir la formación de placas. Los animales fueron asignados aleatoriamente a un grupo control (tratado con NIL10SC, una nanopartícula de péptido control desordenado (10 mg/kg)) o a un grupo tratado con NIL10 (10 mg/kg) (n=3 por grupo). Los animales fueron tratados una vez por semana y sacrificados al final de W1 o W4 de HFD, respectivamente. La progresión de la placa de ateroma se evaluó mediante análisis histológico, citometría de flujo y Western blot. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA, con un nivel de significancia establecido en p<0,05.
El tratamiento semanal con NIL10 redujo significativamente la formación de placas de ateroma, como se evidenció por una marcada disminución en la acumulación de lípidos y la infiltración de células inflamatorias en las paredes arteriales a lo largo del tiempo. Este efecto se observó tanto en el grupo de tratamiento de una dosis (1 semana) como en el de cuatro dosis (4 semanas). Además, los ratones tratados con NIL10 mostraron una reducción en los monocitos infiltrantes clásicos y CCR2+. En el tejido carotídeo, NIL10 promovió la polarización de macrófagos hacia el fenotipo M2 y redujo tanto la expresión de CCR2 como la presencia de macrófagos CCR2+, manteniendo la población global de macrófagos.
NIL10 representa una estrategia terapéutica prometedora para tratar enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, como la aterosclerosis, al dirigirse a la infiltración de monocitos. Estos hallazgos destacan a NIL10 como una herramienta novedosa para prevenir la patología aterosclerótica y reducir eventos isquémicos.

Cita: Jiménez-Guirado, Beatriz; Tesoro, Laura; Hernández, Ignacio; Díez-Mata, Javier; Alcharani, Nunzio; González-Cucharero, Claudia; Saura, Marta; Zamorano, Jose Luis; Zaragoza, Carlos (2025) Potencial terapéutico de NIL10 en la prevención de la formación de placas de ateroma. Actas del X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XIX Simposio de Dianas Terapéuticas. 17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 14 (1): e202503x008. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202503x008 https://dianas.web.uah.es/journal/e202503x008. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Jiménez-Guirado B, Tesoro L, Hernández I, Díez-Mata J, Alcharani N, González-Cucharero C, Saura M, Zamorano JL, Zaragoza C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 14 (1) González-Cucharero etal 2025 Búsqueda de nuevos marcadores moleculares de Insuficiencia Tricúspide Funcional en un modelo porcino percutáneo no invasivo.

dianas 14(1) > González-Cucharero etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x007

Búsqueda de nuevos marcadores moleculares de Insuficiencia Tricúspide Funcional en un modelo porcino percutáneo no invasivo.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

aclaudia311099@gmail.com

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Introducción: Las patologías valvulares juegan un papel importante en el desarrollo de condiciones cardiovasculares severas como insuficiencia cardiaca y comportamiento arritmogénico. La insuficiencia tricuspídea (IT), caracterizada por el cierre incompleto de la válvula tricúspide, conduce a dilatación auricular y ventricular, junto con reflujo sanguíneo. Estas alteraciones mecánicas desencadenan remodelado cardíaco anormal y anomalías eléctricas.

Objetivo: Debido a la falta de modelos animales, hemos diseñado un modelo porcino replicable, mínimamente invasivo y costo-efectivo que simula insuficiencia tricuspídea funcional y arritmia. Esto nos permite estudiar el inicio y progresión, describiendo la firma molecular asociada.

Metodología: La IT se indujo mediante la visualización de un filtro de vena cava inferior entre la aurícula derecha (AD) y el ventrículo derecho (VD) para mantener las valvas de la válvula tricúspide abiertas permanentemente. Los parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos, como la regurgitación sanguínea, la frecuencia cardíaca (FC) y el área de las cámaras cardíacas, se evaluaron semanalmente durante 30 y 60 días. Los animales fueron sacrificados para obtener muestras de tejido con el fin de evaluar las alteraciones moleculares en el sistema de conducción cardíaca mediante inmunofluorescencia e inmunoblot.

Resultados: Después de confirmar la IT, los animales mostraron fregurgitación sanguínea, aumento de la frecuencia cardíaca y dilatación de la AD y el VD. Al día 60, surgieron alteraciones del ritmo cardíaco, caracterizadas por taquicardia auricular multifocal y comportamientos arritmogénicos. El análisis histológico reveló hipertrofia celular y fibrosis en la AD y el nódulo sinoatrial (NSA), asociadas a un aumento en la expresión de los marcadores del sistema de conducción cardíaca, HCN4 y CNTN2, especialmente en células de AD aisladas por colágeno. Con respecto a las anomalías del ritmo, detectamos la sobreexpresión de las proteínas de unión GAP (CX43, CX45) en la AD y NSA y una sobreexpresión de CaMKII, junto con la activación de la vía canónica de TGF-β y sus moduladores, SMAD2-3-4. Estas alteraciones podrían modificar la conducción eléctrica intercelular y, por lo tanto, participar en la respuesta arritmogénica.

Conclusión: Nuestro grupo ha desarrollado un modelo de IT optimizado que replica características patológicas clave, lo que conduce a una comprensión más profunda de la firma molecular de la patología.

Cita: González-Cucharero, Claudia; Hernández, Ignacio; Díez-Mata, Javier; Tesoro, Laura; Alcharani, Nunzio; Jiménez-Guirado, Beatriz; Zamorano, José Luis; Saura, Marta; Zaragoza, Carlos (2025) Búsqueda de nuevos marcadores moleculares de Insuficiencia Tricúspide Funcional en un modelo porcino percutáneo no invasivo. Actas del X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XIX Simposio de Dianas Terapéuticas. 17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 14 (1): e202503x007. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202503x007 https://dianas.web.uah.es/journal/e202503x007. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © González-Cucharero C, Hernández I, Díez-Mata J, Tesoro L, Alcharani N, Jiménez-Guirado B, Zamorano JL, Saura M, Zaragoza C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 14 (1) Fernández-Vega etal 2025 NLRP3 inflammasome inhibition by dehydroisohispanolone confers cardioprotection against doxorubicin-induced cardiotoxicity.

dianas 14(1) > Fernández-Vega etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x004

NLRP3 inflammasome inhibition by dehydroisohispanolone confers cardioprotection against doxorubicin-induced cardiotoxicity.

1. Dpto. de Farmacología, Farmacognosia y Botánica, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Pl. de Ramón y Cajal, s/n, Moncloa - Aravaca, 28040 Madrid.  2. Unidad de Terapias Farmacológicas, Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), ISCIII, Madrid.

aevfern08@ucm.es  blasheras@ucm.es  cshortelano@isciii.es  dicberrocal@ucm.es

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

Cardiovascular diseases and cancer are among the leading global health challenges. Doxorubicin (DOX), a widely prescribed chemotherapeutic agent, has effective anticancer effects but is associated with severe cardiotoxicity. Growing evidence highlights the key role of inflammasomes, particularly NLRP3, in DOX-induced damage. NLRP3 activation leads to the release of proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18, and triggers pyroptotic cell death. Thus, targeting the inflammatory response driven by the NLRP3 inflammasome may offer a promising strategy to mitigate this cardiotoxicity. Diterpenes are promising cardioprotective agents. Among them, dehydroisohispanolone (DIH), derived from the labdane diterpene hispanolone, has exhibited both anti-inflammatory and cardioprotective properties against myocardial infarction and has recently been identified as an NLRP3 inhibitor. This study evaluates the cardioprotective effects of DIH against DOX-induced toxicity. AC16 cardiomyocytes and THP-1 macrophages were used to assess the effects of DIH. Our results revealed that DIH significantly reduced the release of pro-inflammatory interleukins IL-1β and IL-18 and decreased pyroptotic cell death in both cell types. Furthermore, DIH impaired caspase-1 activation in cardiomyocytes and reduced the expression of gasdermin-N and pro- and cleaved forms of caspase-1 and IL-1β. Importantly, DIH also exerted immunoprotective effects in THP-1 macrophages, suggesting its potential to preserve immune cell function during DOX treatment. Overall, these findings highlight DIH as a promising cardioprotective and anti-inflammatory agent capable of mitigating DOX-induced cardiotoxicity, underscoring its therapeutic potential in cancer treatment.

Citation: Fernández-Vega, Eva; de las Heras, Beatriz; Hortelano, Sonsoles; Cuadrado, Irene (2025) NLRP3 inflammasome inhibition by dehydroisohispanolone confers cardioprotection against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Proceedings of the X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XIX Simposio de Dianas Terapéuticas. 17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 14 (1): e202503x004. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202503x004 https://dianas.web.uah.es/journal/e202503x004. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Fernández-Vega E, de-las-Heras B, Hortelano S, Cuadrado I. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 14 (1) Battaglia-Vieni etal 2025 Combined Dasatinib and Quercetin treatment does not protect kidney damage in acute Folic-acid induced nephropathy.

dianas 14(1) > Battaglia-Vieni etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x003

Combined Dasatinib and Quercetin treatment does not protect kidney damage in acute Folic-acid induced nephropathy.

Universidad Autónoma de Madrid.

aantonio.battaglia@estudiante.uam.es

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

Acute kidney injury (AKI) refers to a variety of pathological conditions with high morbidity and mortality, in which renal function is acutely compromised. AKI is a leading cause of death in hospitalized patients. To date, the kidney replacement therapy (hemodialysis or peritoneal dialysis) are the standard of care. Due to the lack of pharmacological strategies, AKI can also progress to Chronic Kidney Disease (CKD). Activation of cellular senescence is a mechanism shared by AKI and CKD. Senescence consists of the loss of the cell’s ability to divide, but with the metabolism still active, allowing cells to release a secretome called the “senescence-associated secretory phenotype” (SASP) containing proinflammatory cytokines, growth factors and chemokines. One of the potential strategies to target senescence are senolytic drugs that selectively eliminate senescent cells. Dasatinib and Quercetin (DQ), a mixture of an anticancer agent and a flavonoid was the first senolytic drug reported to induce apoptosis and ameliorate age-associated diseases. DQ has been tested in several human clinical trials in various pathologies, even in chronic kidney disease (NCT02848131). However, there is a lack of preclinical studies in AKI context. Therefore, our aim was to investigate the effect of DQ treatment in experimental AKI caused by folic acid nephrotoxicity (AKI-FAN). To this end, DQ (dasatinib; 5 mg/kg and quercetin; 50 mg/kg by oral gavage) was administered 24 h prior to FA administration (125 mg/kg; intraperitoneal injection) and mice were sacrificed 48 h later. Determination of serum and renal biomarkers of kidney injury showed no protective effect of DQ treatment in AKI-FAN, as indicated by a slight increase in serum urea and creatinine, and a significant increase in BUN in response to senolytic treatment. DQ also significantly increased renal gene expression levels of Lcn2 and Havcr1 compared to untreated AKI-FAN mice. Moreover, the evaluation of the tubular damage biomarker KIM-1 by immunohistochemistry showed that positive tubular KIM-1 staining in AKI-FAN was not prevented by DQ. Finally, the senolytic potential of DQ was also tested. The number of p21-positive cells in AKI-FAN was not change in response to DQ. Accordingly, gene expression of Cdkn1a and Ccl2, a SASP gene, significantly increased by DQ. Furthermore, the downregulation of the anti-aging factor Klotho induced by AKI-FAN was not reversed by DQ. Necroptosis related markers were also evaluated in AKI-FAN, DQ neither improved nor worsened them. Our data show that DQ does not have a protective effect in AKI, but further studies in additional mouse models are needed.

Citation: Battaglia-Vieni, Antonio; Tejedor-Santamaría, Lucia; Marchant, Vanessa; Rayego-Mateos, Sandra; Milhano-Santos, Fatima; Ruiz-Ortega, Marta (2025) Combined Dasatinib and Quercetin treatment does not protect kidney damage in acute Folic-acid induced nephropathy. Proceedings of the X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XIX Simposio de Dianas Terapéuticas. 17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 14 (1): e202503x003. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202503x003 https://dianas.web.uah.es/journal/e202503x003. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Battaglia-Vieni A, Tejedor-Santamaría L, Marchant V, Rayego-Mateos S, Milhano-Santos F, Ruiz-Ortega M. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Martos-Elvira etal 2024 Disfunción mitocondrial dentro de un contexto hiperfosfatémico en el músculo esquelético.

dianas 13(1) > Martos-Elvira etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x039

Disfunción mitocondrial dentro de un contexto hiperfosfatémico en el músculo esquelético.

Universidad de Alcalá.

amaria.martos@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Introducción: Durante el envejecimiento, se ha descrito un aumento de los niveles séricos de fosfato, denominado hiperfosfatemia. Anteriormente, hemos demostrado que los ratones envejecidos con niveles elevados de fosfato sérico, presentan signos de sarcopenia, los cuales revertían en estos animales cuando se les proporcionaba una dieta hipofosfatémica. Para dilucidar los posibles mecanismos implicados, analizamos la función mitocondrial en músculo esquelético en un contexto de envejecimiento e hiperfosfatemia.

Cita: Martos-Elvira, María; De la Serna-Soto, Mariano; Moreno-Piedra, Ariadna; Asenjo-Bueno, Ana; De Plasencia, Blanca; Guerrero-Méndez, Alberto; López-Ongil, Susana; Ruíz-Torres, María Piedad; Olmos-Centenera, Gemma (2024) Disfunción mitocondrial dentro de un contexto hiperfosfatémico en el músculo esquelético. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x039. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x039 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x039. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Martos-Elvira M, De-la-Serna-Soto M, Moreno-Piedra A, Asenjo-Bueno A, De-Plasencia B, Guerrero-Méndez A, López-Ongil S, Ruíz-Torres MP, Olmos-Centenera G. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Gutiérrez-Calabrés etal 2024 La inhibición de calpaína previene la fibrosis mediada por Smad en la enfermedad renal crónica.

dianas 13(1) > Gutiérrez-Calabrés etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x038

La inhibición de calpaína previene la fibrosis mediada por Smad en la enfermedad renal crónica.

Universidad de Alcalá, Facultad de Medicina, Departamento de Biología de Sistemas, Ctra. Madrid-Barcelona KM 33.600. 28871, Alcalá de Henares, Madrid.

aelena.gutierrez@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La fibrosis renal es uno de los principales procesos patológicos de la enfermedad renal crónica (ERC), aunque la patogénesis de la formación de cicatrices renales no se conoce completamente. Las calpaínas (CAPN) son cisteín proteasas intracelulares que desempeñan un papel fundamental en múltiples procesos biológicos relacionados con el daño tisular como la fibrosis. Sin embargo, el papel de CAPN en la génesis y progresión de la ERC aún no se ha descrito por completo. El objetivo de este estudio fue investigar el posible papel de CAPN en el desarrollo de la ERC y la fibrosis renal en un modelo experimental de ERC inducida por adenina y en células humanas del túbulo proximal (HK-2). Se utilizó un modelo animal con deleción específica de la subunidad menor de las calpaínas (capns1). Se administró una dieta rica en adenina (0,2 %) durante 2 semanas para inducir un daño tubulointersticial similar al que presentan los pacientes con ERC y como controles se emplearon ratones con dieta estándar. Se realizaron experimentos in vitro en células HK-2 en presencia o ausencia de TGF-β (1 ng/ml, diferentes tiempos) y siRNA de CAPN2 (60 nM). La función renal de los ratones se determinó midiendo el BUN y la creatinina en plasma. La fibrosis intersticial se evaluó en muestras de riñón mediante tinción con rojo Sirio. Los marcadores de fibrosis se determinaron mediante RT-qPCR. El contenido de CAPN 1 y 2 se analizó mediante western blot, RT-qPCR e inmunofluorescencia. Se realizó un ensayo de fluorescencia para determinar la actividad CAPN. La localización de Smad2/3 en células HK-2 se evaluó mediante inmunofluorescencia. Nuestros resultados muestran un empeoramiento de la función y estructura renal en los ratones alimentados con adenina (WTA). El contenido y actividad de CAPN 1 y 2 también fue significativamente mayor en estos animales en comparación con sus controles (WT). Por el contrario, en los ratones capns1 KO alimentados con adenina no se observaron cambios en la función renal, pero sí una disminución significativa de la fibrosis renal en comparación con los WTA. Para verificar esta posible relación entre el aumento de CAPN 1 y 2 y la fibrosis renal tratamos las células HK-2 con TGF-β para inducir fibrosis. Este tratamiento aumentó la expresión de COL I, así como el contenido celular de CAPN2, aunque no se observaron cambios en la CAPN1. Además, el silenciamiento de CAPN2 mediante un siRNA específico previene la traslocación nuclear de Smad2/3 y, por tanto, el aumento de la expresión de COL I. Sugerimos una relación directa entre el contenido celular de CAPN y la fibrosis renal observada en la ERC, estando implicada en la génesis o progresión de dicha enfermedad. Por lo tanto, el bloqueo o la regulación negativa de CAPN podría ser útil como estrategia terapéutica para prevenir la ERC.

Cita: Gutiérrez-Calabrés, Elena; Campillo, Sofía; de la Serna-Soto, Mariano; Ruiz-Velázquez, Sara; García-Miranda, Susana; García-Villoria, Sergio; Silvestre-Vargas, Alba; Griera, Mercedes; de Frutos, Sergio; Ruiz-Torres, María Piedad; Calleros, Laura; Rodríguez-Puyol, Diego (2024) La inhibición de calpaína previene la fibrosis mediada por Smad en la enfermedad renal crónica. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x038. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x038 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x038. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Gutiérrez-Calabrés E, Campillo S, de-la-Serna-Soto M, Ruiz-Velázquez S, García-Miranda S, García-Villoria S, Silvestre-Vargas A, Griera M, de-Frutos S, Ruiz-Torres MP, Calleros L, Rodríguez-Puyol D. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Moreno-Piedra etal 2024 Inflamación y senescencia celular en la sarcopenia: efecto de la hiperfosfatemia y papel del TNF-α en mioblastos.

dianas 13(1) > Moreno-Piedra etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x037

Inflamación y senescencia celular en la sarcopenia: efecto de la hiperfosfatemia y papel del TNF-α en mioblastos.

Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá.

aariadna.moreno@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Introducción: La sarcopenia es una patología relacionada con el envejecimiento que se caracteriza por la pérdida de masa y función muscular. Resultados previos del grupo de investigación han demostrado que los niveles elevados de fosfato en sangre o hiperfosfatemia contribuyen a la disfunción muscular característica de esta patología. En este contexto, es reconocida la senescencia celular como uno de los factores involucrados en la progresión de la enfermedad. Recientemente, se ha postulado el papel de la inflamación crónica de bajo grado, conocida como inflammaging, en el origen de la sarcopenia asociada al envejecimiento. El objetivo de este trabajo es analizar la manera en que la hiperfosfatemia podría contribuir a la generación de un estado proinflamatorio y su papel en la generación de senescencia celular vinculada a la sarcopenia.
Materiales y métodos: Se llevaron a cabo experimentos en macrófagos de ratón (RAW 264.7) para evaluar los efectos de los altos niveles de fósforo en la inflamación mediante la adición de un donante de fósforo exógeno (BGP, 10 mM) durante diferentes tiempos. La producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α, MCP-1) se evaluó mediante RT-qPCR. El medio condicionado (MC) de los macrófagos tratados se añadió a mioblastos de ratón (C2C12) en cultivo. Además, se realizaron experimentos añadiendo un anticuerpo bloqueante de TNF-α. La senescencia celular de mioblastos se evaluó determinando la actividad β-galactosidasa por inmunofluorescencia y la expresión de la proteína p16 por Western Blot.
Resultados: El tratamiento con BGP aumentó la expresión de citoquinas proinflamatorias en macrófagos. Los MC de estos macrófagos estimulados aumentaron la senescencia celular de mioblastos en cultivo. Se demostró la implicación de TNF-α en la mediación de estos efectos al verse revertidos tras añadir un anticuerpo bloqueante específico.
Conclusiones: La hiperfosfatemia induce un estado proinflamatorio en macrófagos en cultivo. EL TNF-α liberado por estos macrófagos promueve la senescencia celular en mioblastos, mecanismo potencialmente relacionado con la progresión de la sarcopenia.

Cita: Moreno-Piedra, Ariadna; Martos-Elvira, María; Asenjo-Bueno, Ana; de la Serna-Soto, Mariano; Ruíz-Torres, María Piedad; Alcalde-Estévez, Elena (2024) Inflamación y senescencia celular en la sarcopenia: efecto de la hiperfosfatemia y papel del TNF-α en mioblastos. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x037. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x037 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x037. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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dianas 13 (1) Delgado-Marin etal 2024 Indoxyl Sulfate-Induced Valve Endothelial Cell Endothelial-to-Mesenchymal Transition and Calcification in an Integrin-Linked Kinase-Dependent Manner.

dianas 13(1) > Delgado-Marin etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x032

Indoxyl Sulfate-Induced Valve Endothelial Cell Endothelial-to-Mesenchymal Transition and Calcification in an Integrin-Linked Kinase-Dependent Manner.

Universidad de Alcalá. Departamento de Biología de Sistemas. Unidad de Fisiología.

amaria.delgadom@uah.es; mariadm.2898@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

La enfermedad de la válvula aórtica (CVA) representa un desafío emergente en el ámbito de la salud cardiovascular y se encuentra estrechamente asociada a la enfermedad renal crónica (ERC). Las células endoteliales valvulares (VECs) desempeñan un papel fundamental tanto en el inicio como en el desarrollo de la CVA. Estudios previos han sugerido que las toxinas urémicas, especialmente el Indoxil Sulfato (IS), pueden inducir disfunción endotelial y calcificación vascular; sin embargo, la contribución específica a la CVA aún no ha sido completamente dilucidada. Nuestros resultados indican que el IS redujo la viabilidad de las VECs humanas y aumentó la expresión de marcadores pro-calificantes, así como la potenciación de la calcificación en VECs previamente expuestas a un medio pro-osteogénico. A nivel mecánico, el IS indujo la transición endotelio-mesenquimal (EndMT), evidenciada por la pérdida de marcadores endoteliales y el aumento en la expresión de marcadores mesenquimales. Además, la sobreexpresión de ILK revirtió la pérdida del fenotipo endotelial, destacando su importancia en la patogénesis de la CVA en el contexto de la ERC. Por último, se observó que una dosis más baja de IS intensificó algunos de los efectos de la EndMT inducida por la supresión de ILK. Estos hallazgos sugieren que el IS afecta directamente al endotelio valvular, contribuyendo a la CVA mediante la inducción de EndMT y calcificación, donde ILK actúa como un modulador crucial. Agradecimientos: Este estudio ha sido financiado por Instituto de Salud Carlos III (ISCIII PI20-00930), junto con el Fondo Regional de la Unión Europea “A Way to achieve Europe” y con Comunidad de Madrid (P2022/BMD7223 CIFRA_COR_CM).

Citation: Delgado-Marin, Maria; Sánchez-Esteban, Sandra; Cook-Calvete, Alberto; Jorquera-Ortega, Sara; Zaragoza, Carlos; Saura, Marta (2024) Indoxyl Sulfate-Induced Valve Endothelial Cell Endothelial-to-Mesenchymal Transition and Calcification in an Integrin-Linked Kinase-Dependent Manner. Proceedings of the IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x032. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x032 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x032. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Delgado-Marin M, Sánchez-Esteban S, Cook-Calvete A, Jorquera-Ortega S, Zaragoza C, Saura M. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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