dianas 6(2) > Benítez-Fernández etal

dianas | Vol 6 Num 2 | septiembre 2017 | e20170906

Modulación de la patología de TDP-43 por inhibidores selectivos de TTBK1.

Rocío Benítez Fernández^1, 2, a, Loreto Martínez González², Vanesa Nozal García², Ángeles Martín-Requero², Ana Martínez Gil²

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Grupo de Química Médica y Biológica traslacional, Departamento de Biología Físico-Química, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, 28040 Madrid, Madrid, España.

a. robenitezfdez@gmail.com

Palabras clave: esclerosis lateral amiotrófica; TDP-43; TTBK1; inhibidores; neuroprotección

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con la pérdida progresiva de las motoneuronas. Es una patología de origen desconocido y multifactorial que en el 97% de los pacientes se caracteriza por inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 (proteína TAR de unión a ADN/ARN). Esta proteína se localiza principalmente en el núcleo donde desempeña funciones esenciales y relacionadas con la regulación del ARN y la plasticidad neuronal; sin embargo, en condiciones patológicas se trasloca al citoplasma donde es fosforilada, favoreciendo su agregación y la formación de depósitos citoplasmáticos responsables de la degeneración neuronal. Las quinasas involucradas en la fosforilación de TDP-43 son CK1, CDC7, TTBK2 y TTBK1, siendo esta última la diana de interés en este trabajo. TTBK1 es una tau-tubulina quinasa específica del sistema nervioso central, y recientemente, se ha demostrado en un modelo de C. elegans que es una de las enzimas responsables de regular la fosforilación de TDP-43. Se seleccionaron una serie de inhibidores selectivos para TTBK1 de los cuales se estudiaron sus propiedades físico-químicas in silico, su coeficiente de permeabilidad de la barrera hematoencefálica in vitro y sus efectos neuroprotectores mediante la disminución de los niveles de TDP-43 in vivo. Nuestros resultados parecen mostrar un efecto neuroprotector de los inhibidores selectivos de TTBK1 y un posible abordaje novedoso para el tratamiento de esta patología.