dianas 9 (2) Martínez-del-Río y Menéndez-Arias 2020 La actividad RNasa H de la retrotranscriptasa del VIH como diana terapéutica.

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dianas | Vol 9 Num 2 | septiembre 2020 | e202009fa11

La actividad RNasa H de la retrotranscriptasa del VIH como diana terapéutica.

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM) Madrid, España.

ajavier.martinezr@edu.uah.es  blmenendez@cbm.csic.es

Resumen

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un gran problema de salud a nivel mundial. Actualmente se dispone de fármacos antirretrovirales que controlan la infección, pero su efectividad a largo plazo está comprometida por su toxicidad y la aparición de resistencias. Por ello es importante identificar y explotar nuevas dianas terapéuticas. En este trabajo se han examinado varios compuestos conocidos por afectar a la actividad ribonucleasa H (RNasa H) de la retrotranscriptasa (RT) viral, pues es una diana no explotada y que ofrece la posibilidad de desarrollar inhibidores que actúen sobre múltiples dianas, dada la similitud de su sitio activo con el de la integrasa viral y por su localización próxima al dominio DNA polimerasa de la RT. Se han realizado diferentes ensayos enzimáticos con oligonucleótidos marcados que han permitido confirmar la inhibición de la actividad RNasa H por distintos compuestos y evaluar sus efectos sobre la DNA polimerasa e integrasa virales. Todos ellos mostraron eficacia a nivel micro- y submicromolar en la inhibición de la actividad RNasa H, mientras que para las otras dos actividades sus efectos fueron más modestos. Solo uno de los compuestos (WX-II-25) ha mostrado ser un buen inhibidor dual, con potencias similares para las actividades RNasa H e integrasa (IC50 de 0,72 y 1 µM respectivamente), mientras que el compuesto SL-6h ha mostrado capacidad de inhibir las tres actividades enzimáticas, aunque con potencias peores (IC50 de 1,85 µM para la actividad RNasa H y superior a 10 µM para las otras dos). Aun así, estos compuestos representan buenos candidatos para continuar con su investigación. En el futuro sería conveniente confirmar su capacidad inhibitoria en ensayos celulares y evaluar en detalle su unión a los enzimas, lo cual permitirá utilizarlos como referencia para el desarrollo de inhibidores múltiples potentes que puedan llegar a la clínica.

Cita: Martínez del Río, Javier; Menéndez Arias, Luis (2020) La actividad RNasa H de la retrotranscriptasa del VIH como diana terapéutica. dianas 9 (2): e202009fa11. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202009fa11 http://www3.uah.es/dianas?e202009fa11. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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