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Dianas 6 (1) Giménez-Mascarell etal 2017 Structural Basis of the Oncogenic Interaction of Phosphatase PRL-1 with the Magnesium Transporter CNNM2.

Dianas 6(1) > Giménez-Mascarell etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301b04

Structural Basis of the Oncogenic Interaction of Phosphatase PRL-1 with the Magnesium Transporter CNNM2.

CIC bioGUNE.

apgimenez@cicbiogune.es

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1b, Cáncer

Citation: Giménez-Mascarell, P; Oyenarte, I; Hardy, S; Breiderhoff, T; Stuiver, M; Kostantin, E; Diercks, T; Pey, AL; Ereño-Orbea, J; Martinez-Chantar, ML; Khalaf-Nazzal, R; Claverie-Martín, F; Müller, D; Tremblay, ML; Martínez-Cruz, LA (2017) Structural Basis of the Oncogenic Interaction of Phosphatase PRL-1 with the Magnesium Transporter CNNM2. Proceedings of the II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1b, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301b04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301b04 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301b04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Giménez-Mascarell P, Oyenarte I, Hardy S, Breiderhoff T, Stuiver M, Kostantin E, Diercks T, Pey A, Ereño-Orbea J, Martinez-Chantar M, Khalaf-Nazzal R, Claverie-Martín F, Müller D, Tremblay M, Martínez-Cruz L. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Madrigal-Martínez etal 2017 Regulación del factor inducible por hipoxia 1α por prostaglandina E-2 en cáncer de próstata.

Dianas 6(1) > Madrigal-Martínez etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301b03

Regulación del factor inducible por hipoxia 1α por prostaglandina E-2 en cáncer de próstata.

Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

aantoniomadrigal22@hotmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1b, Cáncer.

Resumen

El cáncer de próstata (CP) es la segunda causa de muerte por cáncer en varones y hasta la fecha, no existe ningún tratamiento eficaz en los estadios más avanzados de la enfermedad, haciendo necesaria la búsqueda de nuevas estrategias de tratamiento. La prostaglandina E2 (PGE2) es considerado un prostanoide pro-oncogénico, que tiene una especial relevancia en las distintas etapas de la carcinogénesis del CP. Ya que, se ha descrito, que PGE2 a través de sus receptores EPs es capaz de activar diferentes fenotipos tumorales en células de CP. Además, HIF-1α juega un papel muy importante en CP, al inducir numerosos genes que contribuyen a la progresión del CP. Estudios previos de nuestro grupo de investigación han demostrado que PGE2 intracelular a través de del receptor EP2 aumentaba la expresión de HIF-1α en una línea celular de cáncer de próstata. Nuestro objetivo es estudiar el papel de iPGE2 en la regulación de HIF-1α en una línea celular representativa de un estadio andrógeno-independiente de cáncer de próstata (PC3). Nuestros resultados muestran que PGE2, aumenta la expresión de HIF-1α a través del receptor EP4 intracelular, de la activación ERK/MSK-1 y AKT dependiente de la transactivación de EGFR vía SRC y dependiente de calcio. Estos resultados nos sugieren que PGE2 es capaz de aumentar la expresión de HIF-1α, contribuyendo a la progresión de CP.

Cita: Madrigal Martínez, Antonio; Fernandez-Martínez, Ana B.; Lucio-Cazaña, Francisco J. (2017) Regulación del factor inducible por hipoxia 1α por prostaglandina E-2 en cáncer de próstata. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1b, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301b03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301b03 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301b03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Madrigal-Martínez A, Fernandez-Martínez AB, Lucio-Cazaña FJ. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Sanmartín-Salinas etal 2017 Estudio de la función del IRS-4 en el eje Hipotalámico Hepático.

Dianas 6(1) > Sanmartín-Salinas etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301b01

Estudio de la función del IRS-4 en el eje Hipotalámico Hepático.

1. Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá. 28871 Alcalá de Henares.  2. Departamento de Biomedicina y Biotecnología, Universidad de Alcalá. 28871 Alcalá de Henares.

apatry.sanmartin@gmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1b, Cáncer.

Resumen

Los substratos del receptor de insulina (IRSs) son una familia de proteínas citoplasmáticas con función adaptadora. No poseen actividad enzimática intrínseca pero actúan como proteínas de anclaje iniciando y organizando la respuesta intracelular [1, 2]. Los IRSs son intermediarios en la cascada de señalización de la insulina e IGF-1 y median la respuesta sobre la expresión de genes modulando las cascadas de AKT y ERK [3]. Hasta el momento se han caracterizado tres IRSs en humanos, el IRS-1 y 2 han sido ampliamente estudiados, sin embargo estudios recientes parecen indicar que IRS-4 tiene un mecanismo de acción específico e independiente del resto de proteínas de su familia [4, 5]. Los objetivos de este trabajo son localizar el IRS-4 en distintas partes del cerebro de la rata, en un hepatocarcinoma humano y por ultimo estudiar el IRS-4 en la cascada de señalización de la insulina, IGF-1 y el punto de control G1 del ciclo celular. MATERIALES Y METODOS: Para estudiar la expresión y localización del IRS-4 en el cerebro de la rata y en un hepatocarcinoma humano se realizaron mediante técnicas de imunohistoquímica. Para estudiar el efecto de la sobreexpresión del IRS-4 y su papel en el ciclo celular, se llevó a cabo la construcción de un plásmido donde se incorporó la secuencia codificante de la proteína IRS-4. Posteriormente las células HepG2 fueron transfectadas de forma estable y se evaluaron tanto los efectos de la sobrexpresión del IRS-4 como el tratamiento con insulina e IGF-1 en células HepG2 en cultivo mediante análisis de actividad metabólica, western blot y qPCR. RESULTADOS: En los estudios in vivo por imunohistoquímica en el cerebro de la rata se observó la presencia de IRS-4 en la región hipotalámica y a lo largo del giro dentado del hipocampo con una localización citoplasmática y nuclear. En el cerebelo el IRS-4 fue apenas visible concentrándose en las células de Purkinje. En el hepatocarcinoma la expresión de IRS-4 fue mucho más notable en la zona tumoral con una localización nuclear. En los estudios in vitro tanto la insulina como el IGF-1 produjeron la fosforilación de AKT, ERK y Rb en células HepG2 control pero el efecto de los mitógenos fue mínimo en células con altos niveles de IRS-4. La sobreexpresión de dicha proteína aumentó los niveles de pAKT, pERK, Ciclina D1, CDK4, Ciclina E y CDK2 iniciando así el ciclo celular. CONCLUSION: El IRS-4 está presente en el cerebro de la rata y en hepatocitos humanos. Al incrementar los niveles de IRS-4 en células HepG2 se produce una desensibilización al IGF-1 y en especial a la insulina que podría estar mediada a través de la fosforilación de Rb.

  1. M.F. White, IRS proteins and the common path to diabetes, Am J Physiol Endocrinol Metab, 283 (2002) E413-422.
  2. X.J. Sun, P. Rothenberg, C.R. Kahn, J.M. Backer, E. Araki, P.A. Wilden, D.A. Cahill, B.J. Goldstein, M.F. White, Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein, Nature, 352 (1991) 73-77.
  3. M.F. White, The IRS-signalling system: a network of docking proteins that mediate insulin action, Mol Cell Biochem, 182 (1998) 3-11.
  4. G.J. Ikink, M. Boer, E.R. Bakker, J. Hilkens, IRS4 induces mammary tumorigenesis and confers resistance to HER2-targeted therapy through constitutive PI3K/AKT-pathway hyperactivation, Nat Commun, 7 (2016) 13567.
  5. E.P. Cuevas, O. Escribano, J. Monserrat, J. Martínez-Botas, M.G. Sánchez, A. Chiloeches, B. Hernández-Breijo, V. Sánchez-Alonso, I.D. Román, M.D. Fernández-Moreno, L.G. Guijarro, RNAi-mediated silencing of insulin receptor substrate-4 enhances actinomycin D- and tumor necrosis factor-alpha-induced cell death in hepatocarcinoma cancer cell lines, J Cell Biochem, 108 (2009) 1292-1301.

Cita: Sanmartín Salinas, Patricia; Toro Londoño, Miguel Ángel; Jiménez Ruiz, Antonio; Lobo, María Val T.; González-Guijarro, Luis (2017) Estudio de la función del IRS-4 en el eje Hipotalámico Hepático. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1b, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301b01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301b01 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301b01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Sanmartín-Salinas P, Toro-Londoño M, Jiménez-Ruiz A, Lobo MVT, González-Guijarro L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Orea-Martínez etal 2017 Perfil de metilación de líneas celulares de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

Dianas 6(1) > Orea-Martínez etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301b02

Perfil de metilación de líneas celulares de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

aoreamariajesus@gmail.com, oreamariajesus@gmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1b, Cáncer.

Resumen

El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte entre los hombres en los países desarrollados. La mayoría de los tumores de próstata son dependientes de andrógenos en el momento del diagnóstico, de ahí que uno de los tratamientos clásicos sea el bloqueo hormonal mediante la ablación androgénica con agonistas de la hormona luteinizante (LHRH). Aunque prolonga la supervivencia, la respuesta a estos tratamientos es limitada y de forma casi invariable los pacientes desarrollan resistencia al bloqueo hormonal continuado [1,2]. Los cambios en las modificaciones epigenéticas juegan un papel decisivo en el desarrollo y progresión del cáncer, así como en el desarrollo de la resistencia de los tumores a los tratamientos convencionales [3]. En este trabajo nos propusimos analizar el papel de la metilación del DNA en el desarrollo de resistencia de los tumores de próstata al bloqueo hormonal. Para ello hemos comparado el perfil de metilación de las células LNCaP, que expresan el receptor de andrógenos (RA) y responden a los tratamientos hormonales, y las LNCaP abl, que no responden al tratamiento hormonal, pero siguen expresando el RA [4], mediante un array que permite determinar el estado de metilación de más de 450.000 CpGs distribuidas a lo largo de todo el genoma. Dado que la metilación de la región promotora de los genes se correlaciona con una disminución en la expresión de los mismos [5], cruzamos los datos obtenidos en el array de metilación con los datos de un array previamente publicado [6] donde se comparó el perfil de expresión de este mismo sistema celular. De estos ensayos hemos seleccionado dos grupos de genes en función de las diferencias de metilación y expresión; el primer grupo incluye los genes que se encuentran hipermetilados en las células LNCaP abl con respecto a las LNCaP y por tanto presentan una disminución en su expresión, y un segundo grupo donde los genes seleccionados se encuentran hipometilados y con un aumento de expresión en la línea LNCaP abl. De estos hemos seleccionado para su posterior estudio un gen de cada grupo; CLDN3 y EGF; CLDN3 es un gen que interviene en las uniones estrechas entre células y que se encuentra hipermetilado y sin expresión en la línea LNCaP abl y EGF (factor de crecimiento epidérmico) que se encuentra hipometilado y con un aumento de expresión en la línea resistente al tratamiento con antriandrógenos. Una vez validados los datos de expresión y de metilación en ambos genes analizamos la relevancia funcional de los cambios de expresión de estos dos genes en nuestro sistema celular. Dado que CLDN3 está involucrado en la unión entre células [7] decidimos realizar ensayos de adhesión, migración e invasión, y encontramos que la adhesión y la migración disminuye en las células que no responden a los tratamientos hormonales (LNCaP abl) mientras que la invasión aumentó en estas mismas células. A la vista de los resultados obtenidos podemos concluir que hemos identificado un grupo de genes cuya expresión está regulada por cambios en el estado de metilación de su región promotora en líneas celulares de cáncer de próstata que no responden a andrógenos y, cuyos cambios de expresión podrían tener un papel relevante en el desarrollo de tumores de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

  1. Dehm, SM; Tindall, DJ. 2007. Androgen receptor structural and functional elements: role and regulation in prostate cancer. Mol Endocrinol, 21:2855-2863.
  2. So, AI; Hurtado-Coll, A; Gleave, ME. 2003. Androgens and prostate cancer. World J Urol, 21:325-337.
  3. Esteller, M. 2008. Epigenetics in Cancer. The New England Journal of Medicine 358: 1148-1159.
  4. Culig, Z; Hoffmnn, J; Erdel, M; Eder, IE; Hobisch, A; Hittmair, A; Bartsch, G; Utermann, G; Schneider, MR; Parczyk, K; Klocker, H. 1999. Switch from antagonist to agonist of the androgen receptor blocker bicalutamide is associated with prostate tumour progression in a new model system. British Journal of Cancer: 81 (2), 242-251.
  5. Turek-Plewa, J; Jagodzinski, PP. 2005. The role of Mammalian DNA methyltransferases in the regulation of gene expression. Cellular & Molecular biology letters 10: 631-647.
  6. Wang, Quianben. 2009. Androgen Receptor Regulates a Distinct Transcription Program in Androgen Independent Prostate Cancer. Cell: 138(2):245-256.
  7. Morin J, Patrice. 2005. Claudin Proteins in Human Cancer: Promising New Targets for Diagnosis and Therapy. Cancer Res: 65, 9603-9606.

Cita: Orea Martínez, María Jesús; González Corpas, Ana; Colás Escudero, Begoña; Ropero Salinas, Santiago (2017) Perfil de metilación de líneas celulares de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1b, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301b02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301b02 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301b02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Orea-Martínez MJ, González-Corpas A, Colás-Escudero B, Ropero-Salinas S. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Giménez-Mascarell y Madrigal-Martínez 2017 Sesión 1b de Comunicaciones Orales. Cáncer.

Dianas 6(1) > Giménez-Mascarell y Madrigal-Martínez

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301a00

Sesión 1b de Comunicaciones Orales. Cáncer.

apgimenez@cicbiogune.es  bantoniomadrigal22@hotmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1b, Cáncer. Martes, 14 de marzo de 2017, de 13:00 a 14:00 horas
Presiden la sesión: Paula Giménez Mascarell y Antonio Madrigal Martínez

Comunicaciones

Estudio de la función del IRS-4 en el eje Hipotalámico Hepático
Patricia Sanmartín Salinas, Miguel Ángel Toro Londoño, Antonio Jiménez Ruiz, María Val T. Lobo, Luis González-Guijarro

Regulación del factor inducible por hipoxia 1α por prostaglandina E-2 en cáncer de próstata
Antonio Madrigal Martínez, Ana B. Fernandez-Martínez, Francisco J. Lucio-Cazaña

Perfil de metilación de líneas celulares de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales. Mª Jesús Orea Martínez, Ana González Corpas, Begoña Colás Escudero, Santiago Ropero Salinas

Structural Basis of the Oncogenic Interaction of Phosphatase PRL-1 with the Magnesium Transporter CNNM2. Giménez-Mascarell P, Oyenarte I, Hardy S, Breiderhoff T, Stuiver M, Kostantin E, Diercks T, Pey AL, Ereño-Orbea J, Martinez-Chantar ML, Khalaf-Nazzal R, Claverie-Martín F, Müller D, Tremblay ML, Martínez-Cruz LA

Cita: Giménez-Mascarell, Paula; Madrigal Martínez, Antonio (2017) Sesión 1b de Comunicaciones Orales. Cáncer. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1b, Cáncer. Martes, 14 de marzo de 2017, de 13:00 a 14:00 horas. Presiden la sesión: Paula Giménez Mascarell y Antonio Madrigal Martínez. Dianas 6 (1): e20170301a00. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301a00 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301a00. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Giménez-Mascarell P, Madrigal-Martínez A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Santos etal 2017 Papel de la vía MEK/ERK en la EMT inducida por TGFβ en células tumorales tiroideas.

Dianas 6(1) > Santos etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301a04

Papel de la vía MEK/ERK en la EMT inducida por TGFβ en células tumorales tiroideas

Departamento de Biología de Sistemas, Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá, Campus Universitario, Alcalá de Henares, Madrid, España.

aadri.santos.bio@gmail.com, adri.santos.bio@gmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1a, Cáncer.

Resumen

La cascada de transducción de señales de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) juega un papel fundamental en el control de la proliferación, diferenciación, adhesión, migración y apoptosis celular. Uno de sus miembros, BRAF, se encuentra mutado en la forma V600EBRAF en un 44% de los Carcinomas Papilares Tiroideos y en un 24% de los Carcinomas Anaplásicos Tiroideos y es responsable de los casos de cáncer más agresivos en este órgano endocrino. Por otra parte, en etapas de tumorogénesis avanzada, la citoquina TGFβ desempeña un papel importante en el incremento de la invasión y la migración celular, mediante la inducción de la transición epitelio-mesénquima. Este proceso implica, principalmente, el aumento de los niveles de los factores de transcripción Snail y Slug, los cuales inhiben la síntesis de la glicoproteína de unión celular, E-Cadherina. Además, en los procesos de migración e invasión se produce una restructuración del citoesqueleto celular donde las proteínas Src y FAK son fundamentales. Por todo ello, en este proyecto se pretende estudiar la relación entre los efectos metastásicos de V600EBRAF y TGFβ, así como el papel de las proteínas implicadas en el proceso invasivo Snail, Slug, E-Cadherina, Src, FAK y GSK3β. Para ello, hemos utilizado la línea celular BHT101, derivada de un tumor anaplásico tiroideo y que posee la mutación V600EBRAF. Mediante el uso de inhibidores específicos de las diferentes proteínas estudiadas o silenciando su expresión mediante la técnica de RNA de interferencia, hemos obtenido resultados que demuestran que en esta línea celular, V600EBRAF y TGFβ favorecen la carcinogénesis tanto por rutas conjuntas, como mediante mecanismos independientes.

Cita: Santos, Adrián; Baquero, Pablo; Jiménez-Mora, Eva; Chiloeches, Antonio (2017) Papel de la vía MEK/ERK en la EMT inducida por TGFβ en células tumorales tiroideas. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1a, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301a04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301a04 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301a04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Santos A, Baquero P, Jiménez-Mora E, Chiloeches A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Caballero-de-la-Torre etal 2017 p38 MAPK renders RB resistant to inactivation by CDKs.

Dianas 6(1) > Caballero-de-la-Torre etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301a03

p38 MAPK renders RB resistant to inactivation by CDKs.

Cell Signaling Research Group.Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (DCEXS).Universitat Pompeu Fabra (UPF). Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB). Doctor Aiguader, 88.; 08003 Barcelona. Spain.

amaria.caballero@upf.edu

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1a, Cáncer. Best Communication Award.

Abstract

The main function of the tumor suppressor Retinoblastoma (RB) is the regulation of the G1/S phase transition. This event is critical for the proliferation of normal cells in tissues, and its inhibition is one of the most important hallmarks leading to cancer. In resting cells RB is unphosphorylated and represses E2F-mediated gene expression. Upon entry into cell cycle, Rb becomes phosphorylated at the C-term through the action of Cyclin-Cdk complexes thus leading to its inactivation and the transcription of essential genes for S phase entry. Upon stress, cells deploy different mechanisms in order to adapt and increase their chances of survival. Among these, the control of cell division is essential. It is well established that stress-activated protein kinases (SAPKs) such as p38 play a key role in cell cycle regulation. During the G1-S transition, p38 regulates essential components of the cell cycle machinery such as the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors p21Cip1, p27Kip1and p57Kip2. The CDK inhibitor p57Kip2 is phosphorylated by p38 which enhances its association to CDK2-Cyclin complexes and leads to reduced CDK2 activity. As a consequence, cells transiently arrest at the G1 cell phase [1]. However, stressed p57Kip2 knockout cells are still able, albeit to a lesser extent, to delay G1, which is an indication that other mechanisms involved in cell cycle control exist. Remarkably, upon stress, p38 also inhibits the transcription of E2F-dependent genes, which are necessary for cell cycle progression. These results prompted us to question whether p38 might be controlling Rb activity. Our results show that, upon stress p38 phosphorylates the N-term of Retinoblastoma (RB), making RB insensitive to cyclin-dependent kinase (CDK)-Cyclin inactivation and increases its affinity toward the E2F transcription factor, thus repressing E2F-mediated gene expression and delaying cell-cycle progression [2,3].This novel mechanism of RB regulation represents an opportunity for developing new cancer drug treatments for tumors by developing compounds capable of promoting the association of E2F transcription factors to the N-term of RB.

  1. Joaquin M, Gubern A, Posas F. A novel G1 checkpoint mediated by the p57 CDK inhibitor and p38 SAPK promotes cell survival upon stress. Cell Cycle 2012b; 11:3339-40.
  2. Gubern A, Joaquin M, Marquès M, Maseres P, Garcia-Garcia J, Amat R, González-Nuñez D, Oliva B, Real FX, de Nadal E, Posas F. The N-Terminal Phosphorylation of RB by p38 Bypasses Its Inactivation by CDKs and Prevents Proliferation in Cancer Cells. Mol Cell. 2016 Oct 6;64(1):25-36.
  3. Joaquin M, de Nadal E, Posas F. An RB insensitive to CDK regulation. Mol Cell Oncol. 2016 Dec 14;4(1):e1268242.

Citation: Caballero de la Torre, María; Joaquin, Manel; de Nadal, Eulàlia; Posas, Francesc (2017) p38 MAPK renders RB resistant to inactivation by CDKs. Proceedings of the II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1a, Cáncer. Best Communication Award. Dianas 6 (1): e20170301a03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301a03 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301a03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Caballero-de-la-Torre M, Joaquin M, de-Nadal E, Posas F. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 6 (1) Arranz-Nicolás etal 2017 Effect of Diacylglycerol Kinase Alpha Inhibitors as Immunomodulators for Cancer Treatment.

Dianas 6(1) > Arranz-Nicolás etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301a02

Effect of Diacylglycerol Kinase Alpha Inhibitors as Immunomodulators for Cancer Treatment.

Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

ajarranz@cnb.csic.es

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1a, Cáncer.

Abstract

In tumors, the recruitment of immune cells with suppressive capacity and the main characteristics of the tumor microenvironment (increased levels of adenosine, low oxygen and acidic pH) favor that T cells become anergic and the activation of the TCR does not occur or occurs in a deficient manner. Targeting and manipulation of the immune system constitutes thus a major priority in the treatment of cancer. The Diacylglycerol kinases (DGK) are a family of enzymes that phosphorylate diacylglycerol (DAG) transforming this lipid into phosphatidic acid (PA). In T lymphocytes DGK act as negative regulators of the immune response metabolizing the DAG generated upon T cell receptor (TCR) triggering. This lipid second messenger facilitates the activation of the Ras/ERK (extracellular signal-regulated kinase) cascade, providing a direct input for AP-1 (activator protein-1)-mediated transcription and the expression of activation markers such as CD69 or CD25. The over-activation and/or expression of specific DGK isoforms drive T lymphocytes into a hypofunctional or anergic state. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) show elevated expression of certain DGK isoforms. In addition, tumors express high levels of DGK, suggesting the contribution of this enzyme family to the mechanism that regulate tumor immune evasion. Targeting DGK activity could contribute to block tumor growth and enhance T cell immunity. The generation and validation of different tools to monitor the effectiveness of known and potential new DGK inhibitors is needed. Here we design and optimize robust and reproducible cell-based trials for screening processes as well as to develop reliable sensors for DGK activity. We used different strategies to validate the effects of the previously reported DGK inhibitor R59949 and test the effect over DGK activity of a structurally similar molecule previously characterized as an anti-anxiety, antidepressive and antipsychotic agent. In addition, we pursue to better understand the different DGK functions in tumors and immune system, focusing on the possible additional effects of DGK inhibitors and the mechanisms that modulate DGK expression and activity.

Citation: Arranz-Nicolás, Javier; Ávila-Flores, Antonia; Mérida, Isabel (2017) Effect of Diacylglycerol Kinase Alpha Inhibitors as Immunomodulators for Cancer Treatment. Proceedings of the II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1a, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301a02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301a02 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301a02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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Dianas 6 (1) Gallego-Tamayo etal 2017 Efecto de V600EBRAF sobre la autofagia en células tumorales.

Dianas 6(1) > Gallego-Tamayo etal

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301a01

Efecto de V600EBRAF sobre la autofagia en células tumorales

Departamento Biología de Sistemas, Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid. España.

abgallego28@gmail.com, bgallego28@gmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1a, Cáncer

Resumen

El cáncer de tiroides es el tumor endocrino más común y, aunque es altamente curativo, presenta una elevada tasa de recurrencia [1]. Una de las mutaciones más frecuentes en este tipo de tumores es la sustitución de la Valina 600 por un Glutámico (V600E) en la proteína BRAF. Esta mutación causa una hiperactivación de la vía de las ERK-MAPKs, favoreciendo la proliferación e invasividad tumoral e inhibiendo la muerte celular por apoptosis [2,3]. Sin embargo, las terapias con inhibidores de BRAF no dan los resultados esperados en el tratamiento del cáncer de tiroides, ya que causa importantes efectos adversos de lesiones de la piel asociadas a hiperproliferación llegando, en algunos casos, a producirse carcinomas de células escamosas y queratoacantomas en un 15-30% de los pacientes [4]. Debido a esto, se plantea la necesidad de utilizar terapias combinadas para aumentar la efectividad y especificidad del tratamiento en este tipo de cáncer. Por otra parte, la autofagia es un proceso celular por el cual se produce un reciclaje de los componentes celulares, mediante su incorporación a lisosomas a través de la formación de unas vesículas denominadas autofagosomas [5]. Este proceso ha adquirido gran importancia en el estudio del cáncer y se le han atribuido tanto efectos pro-tumorales, ya que actúa como método de defensa frente a situaciones de estrés celular, como anti-tumorales llevando a la muerte celular [6,7]. Por todo ello, estudiamos el papel que posee la autofagia en células tumorales tiroideas que presentan la mutación V600EBRAF sobre la viabilidad celular y la sensibilidad al tratamiento con PLX4720, el inhibidor de V600EBRAF. Para ello, en primer lugar analizamos como la inhibición de BRAF, por el tratamiento inhibitorio con PLX4720 o silenciamiento con siRNA, modula la autofagia en la línea celular derivada de un tumor anaplásico tiroideo BHT101. La eliminación de la actividad y expresión de BRAF disminuye los niveles de la proteína p62 y aumenta los de la proteína LC3-II, indicativos de activación del proceso de autofagia. Esta modulación parece llevarla a cabo a través de la regulación de AMPK y mTOR, principales reguladores del proceso autofágico [8]. Respecto a la viabilidad celular y la apoptosis, la determinamos mediante MTT y citometría de flujo, tras el tratamiento con los inhibidores de la autofagia Bafilomicina A1 o 3-metiladenina (3-MA), en las células BHT101. Nuestros resultados indican que la inhibición de la autofagia aumenta la muerte celular en estas células. Por otra parte, el tratamiento con PLX4720 junto con la inhibición de la autofagia produce mayores efectos sobre la supervivencia que cada tratamiento por separado.Todos estos datos indican que la autofagia es un proceso modulador de la supervivencia de las células tumorales tiroideas y podría ser utilizada como una diana terapéutica en los tumores tiroideos con la mutación V600EBRAF que no responden adecuadamente al tratamiento convencional con PLX4720.

  1. Migzhao, Xing. 2013. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nature Reviews/Cancer, 13:184-99.
  2. Kam-Tsun, Tang y Chen Hsen, Lee. 2010. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implicaions. J Chin Med Assoc., 73 (3):113-128.
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  8. Eskelinen E. 2011. The dual role of autophagy in cancer. Current Opinion in Pharmacology, 11:294–300.

Cita: Gallego Tamayo, Beatriz; Jiménez-Mora, Eva; Chiloeches, Antonio (2017) Efecto de V600EBRAF sobre la autofagia en células tumorales. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1a, Cáncer. Dianas 6 (1): e20170301a01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301a01 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301a01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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Dianas 6 (1) Gallego-Tamayo y Santos-López 2017 Sesión 1a de Comunicaciones Orales. Cáncer.

Dianas 6(1) > Gallego-Tamayo y Santos-López

Dianas | Vol 6 Num 1 | marzo 2017 | e20170301a00

Sesión 1a de Comunicaciones Orales. Cáncer.

abgallego28@gmail.com  badri.santos.bio@gmail.com

II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017.
14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión 1a, Cáncer. Martes, 14 de marzo de 2017, de 12:00 a 13:00 horas
Presiden la sesión: Beatriz Gallego Tamayo y Adrián Santos López.

Comunicaciones

Papel de la vía MEK/ERK en la EMT inducida por TGFβ en células tumorales tiroideas.
Adrián Santos, Pablo Baquero, Eva Jiménez-Mora, Antonio Chiloeches

Efecto de V600EBRAF sobre la autofagia en células tumorales
Beatriz Gallego Tamayo, Eva Jiménez-Mora, Antonio Chiloeches

p38 MAPK renders RB resistant to inactivation by CDKs
María Caballero de la Torre, Manel Joaquin, Eulàlia de Nadal, Francesc Posas

Effect of Diacylglycerol Kinase Alpha Inhibitors as Immunomodulators for Cancer Treatment
Javier Arranz-Nicolás, Antonia Ávila-Flores, Isabel Mérida

Cita: Gallego Tamayo, Beatriz; Santos López, Adrián (2017) Sesión 1a de Comunicaciones Orales. Cáncer. Actas del II Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2017. 14-16 de marzo, 2017. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión 1a, Cáncer. Martes, 14 de marzo de 2017, de 12:00 a 13:00 horas. Presiden la sesión: Beatriz Gallego Tamayo y Adrián Santos López. Dianas 6 (1): e20170301a00. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20170301a00 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170301a00. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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