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dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a15fp

El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F.

Patricia Sanmartín Salinas^1, a, M. Val Toledo Lobo², Fernando Noguerales Fraguas^3, 4, Miguel Toro Londoño¹, Antonio Jiménez Ruiz¹, Luis González Guijarro^1, 5

1. Departmento de Biología de Sistemas, Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, España.  2. Departamento de Biomedicina y Biotecnología, Unidad de Biología celular, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, España.  3. Departamento de Cirugía, Ciencias Médicas y Sociales, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, España.  4. Departamento de Cirugía general, Hospital Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, España.  5. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), España.

a. patry.sanmartin@gmail.com

Palabras clave: IRS4 nuclear; proliferación celular; cáncer colorrectal; ciclo celular; IRS4

Resumen

El substrato del receptor de insulina 4 (IRS-4) es una proteína adaptadora muy poco estudiada y la hipótesis que relaciona su función con el desarrollo tumoral cada vez gana más fuerza. Los estudios se llevaron a cabo in vitro (línea celular de cáncer de colon RKO) e in vivo, utilizando biopsias humanas de cáncer colorrectal (n%@3D20) y tejido normal adyacente (n%@3D20). El tratamiento con dosis fisiológicas de IGF-1 produjo una translocación subcelular de IRS-4 desde el citoplasma hacia el núcleo en células RKO. La sobreexpresión de IRS-4 en dichas células dio lugar a un aumento de la proteína fosforilada del retinoblastoma (pRb Ser 809/811 y pRb Ser 705), así como de la expresión de E2F, ciclina E y ciclina D1, comparado con las células control. Algunos de estos cambios fueron parcialmente revertidos al tratar las células con wortmanina. En cuanto a los estudios realizados en las muestras de pacientes con CCR se observó mediante fraccionamiento subcelular una clara sobreexpresión de IRS-4 en el citoplasma, membrana y núcleo, mientras que los niveles de proteína fueron prácticamente indetectables en los tres compartimentos del tejido normal. Estudios inmunohistoquímicos mostraron una tinción nuclear positiva de IRS-4 en el 74% de las células tumorales. La sobreexpresión de IRS-4 en las muestras de pacientes con CCR se correlacionó positivamente y de forma significativa con el incremento de proteínas importantes del ciclo celular como ciclina D1 (r %@3D 0.6662), Rb (r %@3D 0.7779), pRb serina 809/811 (r %@3D 0.6864), pRb serina 705 (r %@3D 0.6261) y E2F1 (r %@3D 0.8702). Nuestros resultados sugieren que el IRS-4 promueve la activación del ciclo celular a través de la activación de la vía Rb/E2F y podría servir como una diana farmacológica dada su sobreexpresión en el tejido tumoral y sus niveles apenas detectables en el tejido normal.