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dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803p06

Efecto de la supresión de Pten Y Trp53 en pulmón.

Sara Lázaro Encinas^a, Miriam Pérez Crespo, Ana Belén Enguita, Laura Gómez Ruiz, Jesús M. Paramio González, Mirentxu Santos Lafuente

CIEMAT.

a. sara.lazaro@ciemat.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión

Resumen

El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer con mayor mortalidad a nivel mundial. Se sitúa entre los que muestran mayor incidencia (sólo en Estados Unidos se diagnostican unos 220.000 casos al año) y peor pronóstico (sólo el 18% de los casos sobreviven a los 5 años) (1,2). Entre los tipos de tumores pulmonares los adenocarcinomas son el tipo más frecuente, sumando cerca de un 40% del total de casos en muchos países desarrollados (3, 4); por otro lado, los carcinomas sarcomatoides son tumores raros, no llegan al 1% de los carcinomas primarios de pulmón, generalmente agresivos y muy difíciles de diagnosticar (5, 6).
Los datos citados muestran la necesidad de conocer los mecanismos moleculares que subyacen al cáncer de pulmón, de encontrar terapias eficientes y nuevas técnicas de diagnóstico. Para ello, el desarrollo de modelos de ratón genéticamente modificados que reproduzcan la enfermedad en humanos es una herramienta esencial. Dado que PTEN y TP53 son dos supresores tumorales muy bien conocidos, que frecuentemente están mutados en cáncer de pulmón (2, 5, 7, 8, 9), hemos generado un nuevo modelo múrido, basado en la desactivación de los genes que codifican para estos supresores.
El objetivo principal de nuestro estudio es el análisis del efecto de la desactivación de los genes Pten y Tpr53 en diferentes tipos celulares de pulmón y la caracterización de los tumores que se desarrollan. Con este fin, se han utilizado ratones adultos con los genes Pten y Tpr53 floxeados, a los que se inocula, por vía intratraqueal, adenovirus que portan la recombinasa cre. Se han utilizado dos construcciones virales: Adeno5-CMV-cre, que dirige la recombinasa a diversos tipos celulares del epitelio del pulmón y Adeno5-K5-cre, que se dirige específicamente a células que expresan queratina K5 (localizadas principalmente en las células basales de la tráquea y bronquio).
Tras un periodo medio de 18 meses post-infección, el 50 % de los ratones infectados (tanto con Adeno5-CMV-cre, como con Adeno5-K5-cre) desarrollan tumores espontáneos. El análisis histológico e inmunohistoquímico (con marcadores específicos) permitió caracterizar los tumores, principalmente, como adenocarcinomas y carcinomas sarcomatoides. Ambos tipos tumorales mostraron activación de la ruta molecular de Akt. También se observó que en los carcinomas sarcomatoides ocurren procesos de transición epitelio-mesénquima. De este estudio podemos concluir que: 1) la desactivación de Pten y Tpr53 en pulmón de ratón conduce al desarrollo espontáneo de adenocarcinomas y de carcinomas sarcomatoides, 2) las células que expresan la queratina K5 actúan como células de origen de ambos tipos tumorales y 3) los carcinomas sarcomatoides desarrollados sufren procesos de transición epitelio-mesénquima.

REFERENCIAS:
1) Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1;136(5):E359-86.
2) Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30.
3) Travis WD. Pathology of Lung Cancer. Clin Chest Med. 2011 Dec;32(4):669-92.
4) Chalela R, Curull V, Enríquez C, Pijuan L, Bellosillo B, Gea J. Lung adenocarcinoma: from molecular basis to genome-guided therapy and immunotherapy. J Thorac Dis. 2017 Jul;9(7):2142-2158
5) Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, Chirieac LR, Dacic S, Duhig E, Flieder DB, Geisinger K, Hirsch FR, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1243-1260.
6) Roesel C, Terjung S, Weinreich G, Hager T, Chalvatzoulis E, Metzenmacher M, Welter S. Sarcomatoid carcinoma of the lung: a rare histological subtype of non-small cell lung cancer with a poor prognosis even at earlier tumour stages. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2017 Mar 1;24(3):407-413.
7) Seidel D, Zander T, Heukamp LC, Peifer M, Bos M, Fernández-Cuesta L, Leenders F, Lu X, Ansén S, Gardizi M, Nguyen C, Berg J et al. A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med. 2013 Oct 30;5(209):209ra153.
8) George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G, Leenders F, Lu X, Fernández-Cuesta L, Bosco G, Müller C, Dahmen I et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015 Aug 6;524(7563):47-53.
9) Hammerman PS, Lawrence MS, Voet D, Jing R, Cibulskis K, Sivachenko A, Stojanov P, McKenna A, Lander ES, Gabriel S, Getz G, Sougnez C et al. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature. 2012 Sep 27;489(7417):519-25.