dianas 11 (1) López-Barona etal 2022 Desarrollo teórico de high throughput screening (HTS) para encontrar inhibidores de JAK2V617F destinados a pacientes con policitemia vera.

dianas 11(1) > López-Barona etal

dianas | Vol 11 Num 1 | marzo 2022 | e202203fp01

Desarrollo teórico de high throughput screening (HTS) para encontrar inhibidores de JAK2V617F destinados a pacientes con policitemia vera

1. Departamento de Biomedicina y Biotecnología, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  3. Departamento de Química Orgánica e Inorgánica, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica para la que, actualmente, no existe cura. La sintomatología inespecífica de dicha enfermedad retrasa, además, el diagnóstico correcto y el establecimiento de un régimen terapéutico adecuado. El tratamiento de primera línea es meramente paliativo. No obstante, como segunda línea de tratamiento en los casos más graves, se ha empezado a utilizar el Ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK1/2 relacionado con efectos adversos (EA) severos.

La alteración molecular que causa mayoritariamente la PV es una mutación puntual que afecta a la proteína JAK2, donde tiene lugar la sustitución del aminoácido valina (V) por una fenilalanina (F) en la posición 617 (JAK2V617F). Dicha modificación causa una activación constitutiva de la vía JAK-STAT con especial importancia en las células progenitoras hematopoyéticas de linaje mieloide, resultando en eritrocitosis, trombocitosis y leucocitosis. En consecuencia, se propone un proceso de high throughput screening (HTS) dirigido hacia la búsqueda de inhibidores específicos de JAK2V617F que permitan una reducción de EA y una mejora en la eficacia. Para ello, el desarrollo teórico se basa en un método fluorescente, cuantitativo, robusto y fácilmente escalable, incluido en un ensayo celular para determinar la inhibición de JAK2V617F por parte de los compuestos de la batería a evaluar. Adicionalmente, el estudio de la actividad de cada hit frente a otras quinasas permitiría descartar los no específicos. Tras la selección de cabezas de serie, su modificación y la reevaluación en los ensayos anteriores, se obtendrían los candidatos. Su efectividad se estimaría después en líneas celulares con JAK2V617F y se externalizaría la evaluación del perfil de toxicidad y seguridad esperable en organismos completos. Por último, proponemos un modelo animal de PV que proporcione información adicional acerca de la seguridad y de la efectividad de los candidatos.

Cita: López-Barona, Patricia; Fatych, Yuliia; Garrosa-Miró, Yoel; Recio-Aldavero, Jorge; Zuazo, Cristina (2022) Desarrollo teórico de high throughput screening (HTS) para encontrar inhibidores de JAK2V617F destinados a pacientes con policitemia vera. Actas del VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 11 (1): e202203fp01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202203fp01 http://www3.uah.es/dianas?e202203fp01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © López-Barona P, Fatych Y, Garrosa-Miró Y, Recio-Aldavero J, Zuazo C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Licencia de Creative Commons

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *