dianas 6(2) > Benítez-Fernández etal

dianas | Vol 6 Num 2 | septiembre 2017 | e20170907

Búsqueda de fármacos multidiana en el tratamiento del Alzheimer (proyecto teórico).

Rocío Benítez Fernández, Alberto Langtry Yáñez, Celia López Gutiérrez, Belén Ortiz del Castillo, Altea Soto Neira

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

a. robenitezfdez@gmail.com

Palabras clave: Alzheimer; RAGE; β-amiloide; β-secretasa; multidiana; HTS (High Throughput Screening)

Resumen

El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central con etiología idiopática, caracterizada por una pérdida progresiva de la función intelectual. Las repercusiones económicas son muy importantes ya que es un proceso patológico crónico que genera incapacidad laboral, carga física y psíquica de los cuidadores y además requiere atención social y sanitaria [1]. El mecanismo molecular que por el cual se produce la patología del Alzheimer no está completamente esclarecido, aunque sí se sabe que se caracteriza por la formación intracelular de ovillos neurofibrilares (NFTs) de agregados de proteína tau hiperfosforilada en las células del sistema nervioso central y por la deposición extracelular de placas formadas por agregados de la proteína β-amiloide (Aβ), debido al mal procesamiento por parte de la enzima β-secretasa. Estos agregados junto con la presencia de tejido dañado en el cerebro producen una estimulación de la inflamación crónica, en la que interviene el receptor de membrana RAGE [2]. Puesto que se trata de una enfermedad multifactorial, para la que no existe un tratamiento farmacológico eficaz, solo paliativo, la estrategia que propone este trabajo es la búsqueda de un fármaco multidiana que actúe sobre dos de los componentes más relevantes en el desarrollo de la enfermedad: -secretasa y el receptor RAGE [3]. De este modo, hipotetizamos que se conseguirá un efecto sinérgico, ya que se frenará el progreso de la enfermedad al reducir la deposición de beta-amiloides y se reducirá la inflamación, mejorando la función cognitiva. Para ello, se plantea la realización de un ensayo HTS, mediante la técnica de transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET), que permita el cribado sobre una quimioteca, con el fin de encontrar posibles compuestos candidatos a inhibir las dos dianas seleccionadas. Para evitar los posibles efectos adversos, sería necesario realizar diversos ensayos tanto de toxicidad hepática como sistémica, así como establecer una óptima vía de administración y vehiculización.

dianas 6(2) > Dávila-Martínez etal

dianas | Vol 6 Num 2 | septiembre 2017 | e20170905

Estudio de la senescencia linfocitaria T en pacientes con lesión de médula espinal crónica.

Sergio Dávila Martínez, Sergio Haro Girón, Andrea López Suárez, Raquel Oliva Martín, David Díaz Martín

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Laboratorio de Medicina individualizada traslacional en inflamación y cáncer, departamento de medicina y especialidades médicas, facultad de medicina, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España.

a. sergio.davila@edu.uah.es  b. david.diaz@uah,es

Palabras clave: Lesión de médula espinal crónica; Linfocito T, Proteína básica de mielina; autorreactividad; apoptosis; senescencia.

Resumen

La Lesión de Médula Espinal (LME) es una patología grave que causa un daño que conduce a cambios irreversibles en el sistema nervioso central, provocando con ello una elevada discapacidad y morbilidad en las personas que la padecen, así como disminución en su esperanza de vida. Como consecuencia del daño primario en la médula espinal se desencadena un proceso inflamatorio en el que interviene el sistema inmunológico (SI), que mantiene este estado inflamatorio de forma prolongada en el tiempo. Se han demostrado alteraciones en el sistema inmune tanto innato como adaptativo, durante una primera fase aguda, y existen diferentes estudios que demuestran que estas alteraciones se mantienen durante una fase crónica de la enfermedad. En otras patologías de base inmunológica se ha evidenciado una senescencia prematura del SI como consecuencia de este estado inflamatorio crónico. La hipótesis de este trabajo establece que los pacientes con LME presentan un estado de envejecimiento prematuro del SI, y concretamente del compartimento linfocitario T. Se realiza una caracterización de los linfocitos T cooperadores (Th) y citotóxicos (Tc) en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), obtenidas de muestras de sangre de pacientes con LME en estado crónico y controles sanos. Los resultados obtenidos muestran alteraciones en el compartimento linfocitario T de pacientes con LME crónica, con un estado linfocitario altamente diferenciado, una pequeña disminución del receptor coestimulador CD28, una disminución de la población de linfocitos T no activados apoptóticos, un aumento de la población de linfocitos T activados apoptóticos y un aumento de las células T reactivas específicas contra MBP. Esto se traduce en un envejecimiento del SI en estos pacientes con LME, que podría provocar una disfunción inmunitaria que conllevara la aparición de infecciones y predispusiera al desarrollo de una enfermedad autoinmune.

dianas 6(2) > Hernández-López etal

dianas | Vol 6 Num 2 | septiembre 2017 | e20170904

Aplicación de la técnica de Hibridación Genómica Comparada en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con melanoma.

Patricia Hernández López, José Luis Rodríguez Peralto, Yolanda Ruano Domínguez

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Instituto i+12, Hospital Universitario 12 de Octubre, 28041, Madrid, España.

a. patri.hl.94@gmail.com

Palabras clave: ADN circulante; Hibridación Genómica Comparada; melanoma; plasma

Resumen

Los melanocitos pueden originar distintos tipos de neoplasias, que se clasifican según su comportamiento biológico en benignas (nevi y nódulos proliferativos) y malignas (melanomas). Habitualmente el diagnóstico diferencial entre ellas se realiza mediante análisis histopatológicos rutinarios. Sin embargo, en ocasiones estos no son suficientes, por lo que, debido a la diferente importancia clínica existente entre estas neoplasias, se hace necesario utilizar técnicas más precisas. Entre éstas destaca la Hibridación Genómica Comparada (CGH), cuyo uso está empezando a aplicarse en el diagnóstico de estos tumores, pues se ha observado que la ganancia y/o pérdida de material genético es común en los melanomas, al contrario que los nevi, que no presentan aberraciones cromosómicas. El kit OncoScan FFPE Assay utilizado en este estudio está diseñado específicamente para trabajar con muestras fijadas en formalina y embebidas en parafina (FFPE), facilitando el empleo de esta técnica para el diagnóstico de este tipo de muestras en la rutina hospitalaria. Por otra parte, este kit permite analizar el ADN circulante obtenido a partir de plasma, lo cual podría tener gran relevancia en el seguimiento y monitorización de pacientes con melanoma. En este trabajo se analizaron muestras de tejido FFPE de 23 melanomas, 11 nevi y 1 nódulo proliferativo mediante CGH, con el fin de determinar las aberraciones genómicas más frecuentes en cada tipo de lesión. Asimismo, se analizó por CGH el ADN circulante del plasma de dos pacientes con melanoma metastásico. Los resultados hallados demostraron la capacidad de esta técnica para detectar aberraciones cromosómicas en plasma, que además fueron comparadas con las alteraciones encontradas en el tejido tumoral de los mismos pacientes, revelando cierta semejanza entre ellas. Los hallazgos obtenidos en este trabajo apoyan el uso de la CGH tanto para el diagnóstico de melanoma como para evaluar el seguimiento de los pacientes que lo padecen.