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dianas 8 (1) Sánchez-Gómez etal 2019 La combinación de docetaxel y capsaicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de células de cáncer de próstata.

dianas 8(1) > Sánchez-Gómez etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903fa04

La combinación de docetaxel y capsaicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de células de cáncer de próstata.

Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá. 28871, Alcalá de Henares, E-28871, Madrid, España.

abelensg.88@gmail.com  baliciabort@gmail.com  cpedroantonio.mateos@uah.es  direnedemiguelgarcia@gmail.com  enieves.rhenche@uah.es  fines.laviada@uah.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Resumen

La quimioterapia actual para el cáncer de próstata resistente a la castración se basa en compuestos derivados de taxanos como el docetaxel. Sin embargo, la aparición de resistencia y efectos secundarios limita el beneficio terapéutico, siendo la principal preocupación en el tratamiento del cáncer de próstata. Las terapias combinadas en muchos casos mejoran la eficacia del fármaco y retrasan la aparición de efectos no deseados, lo que constituye una alternativa para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración. En este estudio, comprobamos la eficacia del tratamiento combinado de docetaxel y capsaicina, el compuesto responsable del sabor picante de los pimientos, en la proliferación de células de cáncer de próstata. Los resultados obtenidos mostraron que el tratamiento combinado de docetaxel y capsaicina inhibió sinérgicamente el crecimiento de las células LNCaP y PC3, con un índice de combinación inferior a 1 para la mayoría de las combinaciones probadas. Además, el tratamiento combinado disminuyó notablemente la fosforilación de Akt y de sus dianas mTOR y S6, situadas por debajo en su cascada de señalización. Por otro lado, la disminución de la expresión de Akt impidió el efecto antiproliferativo del docetaxel, mientras que potenció el de la capsaicina. Todo esto sugiere que el efecto antiproliferativo sinérgico podría atribuirse a la inhibición de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR. A su vez, los experimentos in vivo confirmaron el efecto sinérgico del docetaxel y la capsaicina para reducir el crecimiento tumoral de células PC3 en ratones inmunodeficientes. Por tanto, nuestros resultados indican que el tratamiento combinado de docetaxel y capsaicina representa un enfoque terapéutico relevante para el tratamiento del cáncer de próstata.

Cita: Sánchez Gómez, Belén; Bort, Alicia; Mateos-Gómez, Pedro; de Miguel, Irene; Rodríguez-Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés (2019) La combinación de docetaxel y capsaicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de células de cáncer de próstata. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903fa04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903fa04 http://www3.uah.es/dianas?e201903fa04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.4

Copyright: © Sánchez-Gómez B, Bort A, Mateos-Gómez P, de-Miguel I, Rodríguez-Henche N, Díaz-Laviada I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Bort etal 2019 La capsaicina activa AMPK en células HepG2 a través de CaMKKβ.

dianas 8(1) > Bort etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903fa03

La capsaicina activa AMPK en células HepG2 a través de CaMKKβ.

Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá. 28871, Alcalá de Henares, E-28871, Madrid, España.

aaliciabort@gmail.com  bbelensg.88@gmail.com  cpedroantonio.mateos@uah.es  direnedemiguelgarcia@gmail.com  enieves.rhenche@uah.es  fines.laviada@uah.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Resumen

Los compuestos naturales que tienen efectos beneficiosos para la salud han tomado relevancia como nuevos fármacos, al presentar la capacidad de modular distintos procesos celulares. Dentro de este grupo encontramos la capsaicina que es la responsable de la “sensación de calor” que produce el picante. Recientemente ha provocado gran interés debido a sus efectos antitumorales en muchos tipos de células, aunque su mecanismo de acción en muchos casos no ha sido descrito. Como recientemente se ha descrito que la desregulación metabólica es una característica de las células cancerosas y la quinasa activada por AMP (AMPK) es el sensor clave en el metabolismo, nos planteamos si la capsaicina es capaz de modular la actividad de AMPK y el posible mecanismo implicado. Los resultados mostraron que la capsaicina activa AMPK en las células HepG2 al aumentar su fosforilación y la de su sustrato directo ACC. Por otro lado, determinamos que la activación de AMPK inducida por capsaicina, se produce a través de la proteína quinasa de la quinasa dependiente de calcio/calmodulina tipo β (CaMKKβ). Ya que se bloquea al silenciar CaMKK β con siRNA o al bloquearla farmacológicamente con el inhibidor STO-609. Además, la capsaicina disminuye la viabilidad celular en células HepG2, efecto que ejerce a través de la activación de AMPK.

Cita: Bort, Alicia; Sánchez Gómez, Belén; Mateos-Gómez, Pedro; de Miguel, Irene; Rodríguez-Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés (2019) La capsaicina activa AMPK en células HepG2 a través de CaMKKβ. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903fa03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903fa03 http://www3.uah.es/dianas?e201903fa03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.3

Copyright: © Bort A, Sánchez-Gómez B, Mateos-Gómez P, de-Miguel I, Rodríguez-Henche N, Díaz-Laviada I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) García etal 2019 Estudio teórico de una nueva estrategia terapéutica en aterosclerosis basada en la inhibición del inflamasoma NLRP3.

dianas 8(1) > García etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903fa02

Estudio teórico de una nueva estrategia terapéutica en aterosclerosis basada en la inhibición del inflamasoma NLRP3.

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

arodridg@hotmail.com  bpaugugar@gmail.com  cmarinahigueragarcia@gmail.com  dpmoreno.bm@gmail.com  edanypoullion@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Resumen

La aterosclerosis es una de las enfermedades cardiovasculares de mayor prevalencia a nivel mundial. Históricamente su fisiopatología se ha centrado en el papel de los lípidos y su rol en el desarrollo de la placa de ateroma. En los últimos años, diversos estudios han demostrado la gran relevancia del componente inflamatorio en la patogénesis de la aterosclerosis, en concreto, la Interleucina 1 Beta (IL-1β) ha demostrado tener un papel fundamental en esta patología. Basándonos en esta evidencia, desarrollamos un estudio teórico de las posibles vías inflamatorias relacionadas con IL-1β implicadas en la inflamación vascular, valorando diversas alternativas como eventuales dianas terapéuticas. De entre ellas, destacamos el complejo inflamasoma Receptor tipo NOD asociado a proteína 3 (NLRP3), cuya asociación conduce a la activación y liberación de IL-1β e interleucina 18 (IL-18), ambas citoquinas proaterogénicas. Para la obtención de posibles inhibidores del inflamasoma NLRP3 a partir de nuestra quimioteca de más de 2 millones de compuestos, se propuso un análisis de tipo High Throughput Screening (HTS) en el que se empleó una técnica de tipo transferencia de energía basada en resonancia de fluorescencia (FRET). De este análisis FRET se obtuvieron aquellos inhibidores específicos de la asociación entre los componentes del inflamasoma NLRP3, denominados hits. Esta búsqueda se refinó mediante ensayos in vitro con células THP1 deficientes de NLRP3. Se obtuvieron así aquellos compuestos de baja toxicidad que antagonizaban el inflamasoma NLRP3, produciendo una menor liberación de IL-1β e IL-18, considerados nuestros leads o cabezas de serie. Finalmente, para la evaluación de los candidatos leads se diseñó un estudio in vivo con ratones ApoE (-/-) con el objetivo de confirmar su eficacia y potencia farmacológica.

Cita: García, Rodrigo Damián; Gutiérrez, Paula; Higuera, Marina; Moreno, Paula; Poullion, Daniela Paola (2019) Estudio teórico de una nueva estrategia terapéutica en aterosclerosis basada en la inhibición del inflamasoma NLRP3. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903fa02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903fa02 http://www3.uah.es/dianas?e201903fa02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.2

Copyright: © García RD, Gutiérrez P, Higuera M, Moreno P, Poullion DP. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Baños-Sánchez etal 2019 Búsqueda de agonistas LGR4 como antirresortivos en el tratamiento de la osteoporosis.

dianas 8(1) > Baños-Sánchez etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903fa01

Búsqueda de agonistas LGR4 como antirresortivos en el tratamiento de la osteoporosis.

Depaartamento de Biología de Sistemas. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. Spain.

anere11a@hotmail.com  besperanzalezana@gmail.com  cirenedemiguelgarcia@gmail.com  dluchiserga@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Resumen

La osteoporosis es una enfermedad metabólica caracterizada por la pérdida de masa ósea, el deterioro del tejido óseo y la alteración de la microarquitectura ósea. Es un problema sanitario a nivel global, afectando a más de 200 millones de personas, y, debido al aumento de la esperanza de vida con el paso de los años, la osteoporosis podría convertirse en una epidemia mundial. La fisiopatología de la osteoporosis se basa en un desequilibrio entre la formación y resorción ósea, donde la formación se ve disminuida mientras que la resorción aumenta. Dado que el desequilibrio entre osteoclastos y osteoblastos resulta en el desarrollo de enfermedades óseas es fundamental una estricta regulación de la diferenciación de los osteoclastos, responsables de la reabsorción ósea. La diferenciación de los osteoclastos está regulada por los osteoblastos a través de la secreción de RANKL y OPG. Recientemente se ha identificado la presencia de un nuevo receptor para RANKL en osteoclastos, el receptor 4 acoplado a la proteína G que contiene repeticiones ricas en leucina (LGR4). LGR4 compite con RANK por la unión a RANKL, por lo que atenúa la activación de RANK. Además, la activación de LGR4 consigue impedir la transcripción de los genes responsables de la osteoclastogénesis a través de NFAT-C1. LGR4 ejerce un importante papel en el control de la diferenciación de los osteoclastos mediante mecanismos de retrorregulación negativa. Por tanto, planteamos que la estimulación de LGR4 mediante el uso de agonistas podría ser un buen objetivo terapéutico para tratar la osteoporosis. Con este fin, proponemos LGR4 como diana a partir de la cual potenciar dicha regulación negativa. De este modo, sugerimos iniciar una búsqueda de agonistas de LGR4 a partir de una colección de nuevas moléculas que serán sometidas a un cribado de alto rendimiento donde se seleccionarán aquellas capaces de activar LGR4. A continuación, se realiza un segundo cribado con el fin de descartar aquellos compuestos que también activen RANK y promuevan en último término la diferenciación a osteoclastos, evento contrario a nuestro objetivo.

Cita: Baños Sánchez, Nerea; Lezana Juberías, Esperanza; de Miguel García, Irene; Serrano Garcíad, Lucía (2019) Búsqueda de agonistas LGR4 como antirresortivos en el tratamiento de la osteoporosis. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903fa01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903fa01 http://www3.uah.es/dianas?e201903fa01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.1

Copyright: © Baños-Sánchez N, Lezana-Juberías E, de-Miguel-García I, Serrano-Garcíad L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) González-cofrade etal 2019 Novel anti-inflammatory agents via inhibition of NF-kappaB and/or Inflammasome pathways: a series of hispanolone-derived diterpenes.

dianas 8(1) > González-cofrade etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903p07

Novel anti-inflammatory agents via inhibition of NF-kappaB and/or Inflammasome pathways: a series of hispanolone-derived diterpenes.

Departamento de Farmacología, Farmacognosia y Botánica. Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid.

alagonz11@ucm.es; lauragoncof@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Abstract

Inflammation is a crucial host response triggered by invading pathogens and injured tissue. Natural products have played a significant role in human health as a source of new drugs to prevent and treat inflammatory conditions. Diterpenes are bioactive natural products with great therapeutic potential and are considered very promising starting points for the development of new therapeutic agents. In this study, a series of seventeen novel hispanolone derivatives (N1-N17) were synthesized and evaluated for potential anti-inflammatory activity in J774A.1 macrophages. We focused on their potential as inhibitors of classical inflammatory pathways (NF-κB/MAPKs) and/or NLRP3 inflammasome activation. All compounds except N2 and N5 were non-cytotoxic, as revealed the MTT assay. To evaluate the effects of diterpenes on NF-κB pathway, macrophages were activated with lipopolysaccharide (LPS) in the absence or presence of these compounds. Inhibitory effects of the non-toxic derivatives on nitric oxide (NO) production were evaluated. Hispanolone derivatives N1 and N12 were the most active compounds (IC50 in the range 10-20 µM) so they were selected for further evaluation. NOS-2 and COX-2 expression were significantly inhibited, as observed by western blot. Moreover, the phosphorylation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) ERK1/2, p38 and JNK was also reduced by pre-incubation with N1 and N12. We also investigated their potential as regulators of NLRP3 inflammasome. Cell treatment with diterpenes N12, N13, N16 and N17 at 20 µM significantly reduced IL-1β secretion in LPS/ATP or LPS/Nigericin-stimulated macrophages. Western blot analyses also confirmed that these compounds inhibited IL-1β and cleaved caspase-1 protein expression. In conclusion, these results show the promising anti-inflammatory effects of some hispanolone derivatives, in particular N12, acting on a dual level. This diterpene not only inhibits NF-κB/MAPKs signalling pathways, but also regulates inflammasome activation.

Citation: González-cofrade, L; Cuadrado, I; Estévez-Braun, A; Hortelano, S; Las Heras, B. (2019) Novel anti-inflammatory agents via inhibition of NF-kappaB and/or Inflammasome pathways: a series of hispanolone-derived diterpenes. Proceedings of the IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903p07. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903p07 http://www3.uah.es/dianas?e201903p07. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.43

Copyright: © González-cofrade L, Cuadrado I, Estévez-Braun A, Hortelano S, Las-Heras B. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Serna-Blasco etal 2019 Warburg metabolic shift induced by vitamin C in KRAS mutant CRC.

dianas 8(1) > Serna-Blasco etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903p06

Warburg metabolic shift induced by vitamin C in KRAS mutant CRC.

Fundación Jiménez Díaz.

aroberto.sb.93@gmail.com; roberto.serna@quironsalud.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Citation: Serna-Blasco, Roberto; Aguilera-Martinez, Óscar; García-Foncillas, Jesús (2019) Warburg metabolic shift induced by vitamin C in KRAS mutant CRC. Proceedings of the IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903p06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903p06 http://www3.uah.es/dianas?e201903p06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.42

Copyright: © Serna-Blasco R, Aguilera-Martinez, García-Foncillas J. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Sánchez-Baltasar etal 2019 Breast cancer animal models: Rasa1 knockout.

dianas 8(1) > Sánchez-Baltasar etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903p05

Breast cancer animal models: Rasa1 knockout.

CIEMAT-Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre.

araquel.sanchez@externos.ciemat.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Abstract

El cáncer de mama es el tipo de tumor que ocupa el primer puesto en incidencia en la población femenina mundial y es uno de los que mayor mortalidad causa. A pesar de que es frecuente encontrar mutaciones en los genes clásicos de la familia de Ras en otros tipos tumorales, no lo es en cáncer de mama, aunque la vía se encuentra frecuentemente sobreactivada en algunos subtipos como los triple negativos o basales. Estudios previos en nuestro laboratorio sugieren que esto puede deberse a la pérdida alélica de RASA1 en concomitancia con mutaciones en el gen TP53, eventos frecuentes en estos subtipos tumorales que son los más agresivos y de peor pronóstico. Por ello, hemos decidido llevar a cabo un estudio en profundidad de los mecanismos moleculares que llevan al desarrollo y/o progresión del cáncer de mama como consecuencia de la alteración de estos dos genes. En consecuencia, se planteó la generación de modelos animales deficientes en Rasa1 en combinación con mutaciones en Trp53 con el objetivo de confirmar la colaboración de la activación de la vía de Ras y p53 como causante de cáncer de mama. Para el desarrollo de estos modelos animales modificados genéticamente se empleó la tecnología CRISPR/Cas9. Para ello, se diseñó una pareja de guías específicas para el gen Rasa1 con el objetivo de utilizarlas mediante dos aproximaciones diferentes. En primer lugar, con el objetivo futuro de realizar el aloinjerto de células de glándula mamaria electroporadas con las guías diseñadas para Rasa1 (e infectadas con un vector lentiviral para la sobreexpresión de una forma mutada de p53), se realizó una puesta a punto extrayendo y purificando estas células de hembras donadoras e infectándolas con un vector lentiviral que expresa la proteína GFP para trasplantarlas en la almohadilla grasa desepitelizada de hembras receptoras. Por otro lado, se empleó la tecnología CRISPR/Cas9 para realizar la edición del gen Rasa1 en estadio embrionario. Las guías específicas para este gen se introdujeron en los zigotos junto con la Cas9 en forma de ribononucleoproteína mediante electroporación por dos métodos: iGonad (“Oviductal Nucleic Acids Delivery”) o ZEN (“Zygote Electroporation of Nucleases”). En el modelo de aloinjerto se observó una reconstitución del epitelio de la glándula mamaria con las células trasplantadas a 2 meses post-trasplante, verificando la utilidad de esta aproximación para la generación de nuestro modelo. Respecto a la electroporación de los zigotos, aunque con el método iGonad no se vio edición en ninguno de los casos, con el método ZEN se consiguió un 75% de edición, donde en más del 80% de estos animales se observó un cambio de expresión de la proteína RASA1. En conclusión, tanto la aproximación del aloinjerto en la glándula mamaria como la utilización del método ZEN para la generación de modelos animales modificados genéticamente con la tecnología CRISPR/Cas9 para el gen Rasa1, pueden ser una buena aproximación para el estudio de la implicación de este gen en el cáncer de mama.

Citation: Sánchez-Baltasar, Raquel; Page, Angustias; Ojeda-Pérez, Isabel; Gil-Pitarch, Claudia; Navarro, Manuel; Ramírez, Ángel (2019) Breast cancer animal models: Rasa1 knockout. Proceedings of the IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903p05. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903p05 http://www3.uah.es/dianas?e201903p05. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.41

Copyright: © Sánchez-Baltasar R, Page A, Ojeda-Pérez I, Gil-Pitarch C, Navarro M, Ramírez. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) García-García etal 2019 Signos de envejecimiento acelerado en los ratones transgénicos que sobreexpresan IKKα en el núcleo.

dianas 8(1) > García-García etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903p04

Signos de envejecimiento acelerado en los ratones transgénicos que sobreexpresan IKKα en el núcleo.

CIEMAT-CIBERONC.

averoga03@ucm.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Abstract

En nuestro grupo hemos generado ratones transgénicos que, bajo el control de los elementos reguladores de la queratina K5, expresan la proteína IKKα humana en el núcleo de las células de la capa basal de los epitelios estratificados de la piel y de otros órganos internos (ratones que denominamos K5-N-IKKα). El objetivo de este trabajo ha sido caracterizar el fenotipo que presentan estos ratones en estos tejidos como consecuencia de la expresión del transgén. Se han realizado estudios histológicos e inmunohistoquimicos de diferentes tejidos que han mostrado que la sobreactivación de IKKα en el núcleo provoca un fenotipo de envejecimiento prematuro en piel, caracterizado por la presencia de atrofia epidérmica junto a áreas de hiperplasia papilomatosa (dando el aspecto de arrugas), reducción del panículo adiposo y atipia de las células basales (considerada como signo de premalignidad); en la dermis se observa además inflamación con abundantes mastocitos, así como focos de inflamación liquenoide. Adicionalmente, hemos detectado el desarrollo de tumores espontáneos de diverso origen, principalmente carcinomas escamosos de piel, adenocarcinomas de pulmón y linfomas no Hodgkin de células B. Hemos obtenido los mismos resultados cuando se expresa N-IKKα en ratones deficientes en IKKα. En conjunto, las alteraciones que desarrollan los ratones que sobreexpresan IKKα en el núcleo son semejantes a las que se observan en la vejez en humanos.

Citation: García-García, Verónica; Alameda, Josefa P.; Sánchez-Sierra, Federico; Hernández, Pilar; García, Rosa A.; Page, Angustias; Casanova, M. L. (2019) Signos de envejecimiento acelerado en los ratones transgénicos que sobreexpresan IKKα en el núcleo. Proceedings of the IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903p04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903p04 http://www3.uah.es/dianas?e201903p04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.40

Copyright: © García-García V, Alameda JP, Sánchez-Sierra F, Hernández P, García RA, Page A, Casanova ML. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Lodewijk etal 2019 Prognostic and predictive immune gene signatures and correlation with homologous recombination deficiency in high grade serous ovarian cancer.

dianas 8(1) > Lodewijk etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903p03

Prognostic and predictive immune gene signatures and correlation with homologous recombination deficiency in high grade serous ovarian cancer.

CIEMAT-IMAS12.

airisadriana.lodewijk@externos.ciemat.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Abstract

The majority of patients with epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer presents with advanced malignancy (stage III or IV disease). Standard treatment consists of primary debulking surgery (PDS) followed by chemotherapy, whereas neoadjuvant chemotherapy (NACT) can be given to patients who have unresectable disease or represent poor surgical candidates. Multiple studies have indicated that survival after NACT approximates that of suboptimal PDS. Approximately 50% of high grade serous ovarian cancers (HGSOCs) display genetic and epigenetic alterations in genes of the homologous recombination (HR) DNA repair pathway, mostly in BRCA1 and BRCA2 genes. A recent study demonstrated that tumors with higher neoantigen load show increased expression of immune genes related to tumor cytotoxicity. Moreover, immune checkpoint inhibitors (such as PD-1 and PD-L1) have shown remarkable efficacy against various hypermutated cancers. This might be due to the increased amount of tumor-specific neoantigens in hypermutated lesions which stimulates the recruitment of an elevated number of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and is counterbalanced by the increased expression of immune checkpoints. Additionally, BRCA1/2-mutated tumors have been found to show a significantly increased amount of CD3+ and CD8+ TILs, and enhanced expression of PD-1 and PD-L1 in HR deficient tumor-associated immune cells compared to HR proficient tumors. Taken together, there might be a link between BRCA1/2-mutation status and immunogenicity, and BRCA1/2-mutated HGSOCs might be more sensitive to immune checkpoint inhibitors compared to HR-proficient HGSOCs. Accordingly, this project is focused on the study of prognostic and predictive immune gene signatures and correlation with homologous recombination deficiency in HGSOC, using a combination of Immunohistochemistry, Nanostring Immuno-Oncology Assay and targeted Sequencing using Foundation one technologies. For this study, we intend to use a patient population consisting of 90 matched samples HGSOC (n=45 pts), treated with neoadjuvant induction chemotherapy (carboplatin and paclitaxel standard dose). The matched samples will be baseline biopsy and samples from Interval Debulking Surgery (IDS). We hypothesize that homologous recombination deficiency in high grade serous ovarian cancer results in a higher tumor-specific neoantigen load, and, therefore, increased tumor-infiltrating lymphocytes as well as increased expression of the immune checkpoint genes.

Citation: Lodewijk, Iris; Dueñas, Marta; Suárez-Cabrera, Cristian; García-Martín, Rosa; Manso, Luis; Paramio, Jesús M. (2019) Prognostic and predictive immune gene signatures and correlation with homologous recombination deficiency in high grade serous ovarian cancer. Proceedings of the IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903p03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903p03 http://www3.uah.es/dianas?e201903p03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.39

Copyright: © Lodewijk I, Dueñas M, Suárez-Cabrera C, García-Martín R, Manso L, Paramio JM. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) García-Pastor etal 2019 Papel de la PGE2 en la muerte inducida por hipoxia de células proximales tubulares.

dianas 8(1) > García-Pastor etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903p02

Papel de la PGE2 en la muerte inducida por hipoxia de células proximales tubulares.

Universidad de Alcalá.

acoralgarciapastor@gmail.com  bselma.benito@uah.es  cjavier.lucio@uah.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión de paneles.

Resumen

La hipoxia tisular es uno de los factores implicados en el desarrollo tanto de lesión renal aguda como crónica. Las células proximales tubulares (CPT) son particularmente susceptibles a la disponibilidad de oxígeno y se ha demostrado que la hipoxia puede llegar a inducir su muerte. Durante la hipoxia se produce un acumulo del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1α), que activa la transcripción de sus genes diana, entre los que se encuentra la ciclooxigenasa 2 (COX-2). COX-2 participa en la síntesis de diferentes tipos de prostaglandinas (PG), como PGE2, que posteriormente se une a los receptores EP y activa diferentes vías de señalización. Estudios previos de nuestro laboratorio han demostrado que PGE2 intracelular (iPGE2) media la apoptosis inducida por cisplatino en CPT, que puede ser prevenida al inhibir el transportador de PGE2 al interior celular con bromosulfoftaleina y, otros autores, también han demostrado su implicación en diferentes modelos de muerte celular. En este trabajo analizamos el papel que desempeñaba la vía COX-2/iPGE2/receptores EP en la muerte por hipoxia. Para ello, inhibimos la vía mediante inhibidores de COX-2 y del trasportador de prostaglandina PGT (transportador responsable del aumento de los niveles intracelulares de iPGE2 gracias a la captura por la célula de PGE2 desde el medio extracelular), así como antagonistas de los receptores EP. Observamos que, en todos los casos, se produjo una reducción significativa de la apoptosis celular. Estos resultados indicaron que la vía COX-2/iPGE2/receptores EP estaba implicada en la muerte inducida por hipoxia en células CPT. Estos resultados sugieren que los receptores EP intracelulares median la muerte por apoptosis inducida por hipoxia de las células proximales tubulares.
En conclusión, nuestro trabajo sugiere que el transportador de captación de PGE2 puede ser una buena diana terapéutica para la prevención de la muerte de CPT inducida por hipoxia.

Cita: García-Pastor, Coral; Benito-Martínez, Selma; Fernández-Martínez, Ana; Lucio-Cazaña, Javier (2019) Papel de la PGE2 en la muerte inducida por hipoxia de células proximales tubulares. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión de paneles. dianas 8 (1): e201903p02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903p02 http://www3.uah.es/dianas?e201903p02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.38

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