dianas 12(1) > Esteban-Lasso etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303ev01

Diseño de un modelo generador de datos sintéticos para el análisis de big data de investigación médica.

Alfonso Esteban Lasso^a, Cristina Martínez Toledo, Sergio Perosanz Amarillo

Inari Biotech, Dpto. Biomedicina, Universidad de Alcalá. Universidad Politécnica de Madrid.

a. inaribiotech@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Bioinformática; inteligencia artificial; datos sintéticos; ensayos clínicos

Resumen

La escasez de datos o una distribución irregular, con espacios poco poblados de datos, son dificultades frecuentes de la investigación biomédica. Esta escasez de información dificulta el trabajo estadístico, impidiendo la obtención de conclusiones válidas. Las enfermedades raras, que se definen como aquellas enfermedades cuya prevalencia es inferior a 5 por cada 10.000 personas, son un ejemplo paradigmático de escasez de datos debido a su baja prevalencia. Actualmente es posible solucionar parcialmente este problema mediante la utilización de datos sintéticos. Los datos sintéticos son datos fiables generados mediante inteligencia artificial que complementan a los datos reales cuando los conjuntos de datos reales carecen de calidad, volumen o variedad. En este estudio se compararon la calidad de los datos sintéticos de investigación médica obtenidos mediante distintos algoritmos generadores de datos sintéticos. Se utilizaron datos tabulares de ensayos clínicos oncológicos procedentes del banco de datos de Project Data Sphere (PDS) y del National Cancer Institute. Algunos de los indicadores usados para comparar los datos sintéticos con los reales y evaluar la calidad de los datos sintéticos generados fueron: precisión, recall y F1score. Según nuestro estudio, la puntuación de los algoritmos menos intensivos en computación era relativamente baja; 63% para GaussianCopula, y 68% para Fast-ML. Los algoritmos más sofisticados generaron una mejor puntuación promedio; 74% para CTGAN, 78% para CopulaGAN y 82% para TVAE. En conclusión, los algoritmos TVAE son los más idóneos para generar datos sintéticos de datos médicos y serian de utilidad, por ejemplo, para generar datos médicos de pacientes con enfermedades raras que aumenten la base de estudio. Además, se desarrolló un nuevo algoritmo sobre la base de TVAE para su uso en investigación médica y en ensayos clínicos. El algoritmo se probó para generar datos sintéticos con los datos del ensayo N0147 de PDS. Este trabajo demuestra que se obtienen las mismas conclusiones analizando los datos sintéticos que analizando los datos reales lo cual sugiere que los datos sintéticos podrían ser de utilidad en investigación médica. Inari agradece a la CAM la concesión de ayudas del programa Investigo.

dianas 12(1) > Bradshaw-Bernacchi etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e04

Desarrollo de un triple inhibidor de kinasas en Glioblastoma Multiforme. Un nuevo enfoque para la investigación clínica actual.

James Kevin Bradshaw-Bernacchi, José Ignacio Robaina-Castillo, Alejandro Miranda-González, Patricia de Castro-Martínez

Universidad de Alcalá de Henares (UAH). Campus Universitario - C/ 19, Av. de Madrid, Km 33,600, 28871 Alcalá de Henares, Madrid.

a. james.k.bradshaw@outlook.com  b. jrobainacastillo@gmail.com  c. ale.miranda3733@gmail.com  d. patriciadecastro1999@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
XVII Simposio de Dianas Terapéuticas.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Glioblastoma Multiforme; CK2; PI3K-AKT-mTOR; multidiana; paxalisib; silmitasertib

Resumen

El glioblastoma multiforme (GBM) es un glioma de grado IV según la OMS, representando el 46,5% de todos los gliomas. La incidencia anual es de 3,22/100 000 personas y aumenta con la edad avanzada en el momento del diagnóstico y con el sexo masculino, así como contribuyen de manera desproporcionada a la morbilidad y la mortalidad, con una supervivencia de cinco años del 5% de pacientes diagnosticados. La terapia estándar abarca la resección quirúrgica seguida de quimiorradioterapia, la cual ha demostrado ser insuficiente dado que casi todos los GBM recidivan localmente después del tratamiento. Años de investigación han demostrado que el GBM está caracterizado por defectos moleculares somáticos en 3 procesos principales: crecimiento celular sostenido, evasión de la senescencia celular e inmortalidad replicativa, y la participación recurrente de vías de señalización. La vía más importante y estudiada es la vía del eje PI3K-AKT-mTOR, responsable de la supervivencia y proliferación celular, además de ser un regulador clave en la autofagia. AKT participa directamente en la activación de la vía Wnt, suponiendo una posible vía de escape al promover el mantenimiento de células madre tumorales y la invasividad. CK2 es una quinasa encargada de activar también la vía Wnt mediante la fosforilación de β-catenina y la proteína adaptadora Dishevelled, además de promover la angiogénesis y la supervivencia por supresión de la apoptosis. Esta proteína además regula otras vías como PI3K y NF-kB. Actualmente, existen dos moléculas en ensayos clínicos: Paxalisib, inhibidor dual de PI3K y mTOR; y Silmitasertib, inhibidor de CK2. Su uso individual aumenta la esperanza de vida de los pacientes en unos meses, y su perfil toxicológico parece tolerable. Por ello, proponemos diseñar una molécula frente a estas tres dianas mediante la creación de un fármaco multidiana basado en la unión de Paxalisib y Silmitasertib con un linker. Esta nueva molécula partirá del conocimiento previo sobre la forma de interacción de cada una por individual en su respectiva enzima. Mediante química combinatoria, se generará una biblioteca de moléculas que será sometida a un High-Throughput Screening para encontrar la estructura con el linker más idóneo. La terapia combinatoria con estos inhibidores aún no se ha probado, por lo que realizaremos estudios para observar su eficacia por individual y en combinación en la línea celular U87. Tras la validación y los estudios de especificidad de la molécula multidiana obtenida, esta se comparará con los resultados anteriores para observar si posee una eficacia igual o superior a la terapia en combinación.

dianas 12(1) > Casablanca etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e03

High-Throughput Phenotypic Assay para compuestos que previenen el cáncer gástrico asociado a la infección por Helicobacter pylori.

Laura Casablanca, Laura Díez, Daniela Escobar, Elena Santano, Dean Ortiz

Universidad de Alcalá (DDELL Pharma).

a. lauracasablanca.lc@gmail.com; lauraacasablanca@gmail.com  b. lauradiezsilgo@gmail.com  c. daniela.escobar.ep@gmail.com  d. elenasantano8@gmail.com  e. deanwortizlopez@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
XVII Simposio de Dianas Terapéuticas.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Cáncer gástrico; Helicobacter pylori; CagA; RUNX3; Ensayo Fenotípico; HTS

Resumen

La infección por Helicobacter pylori ha sido descrita como el principal agente etiológico del cáncer gástrico, causando una tasa considerable de mortalidad y morbilidad. Su control es una prioridad para la salud pública debido a que infecta aproximadamente a la mitad de la población mundial y es responsable del 60 a 70% de todos los adenocarcinomas y linfomas gástricos. En las últimas dos décadas se ha reportado un aumento de la resistencia a antibióticos en paralelo a una disminución en las tasas de erradicación de este patógeno, lo que constituye una grave amenaza para la salud humana. Esto implica un mayor tiempo de exposición al principal factor de patogenicidad de H. pylori, la proteína de citotoxicidad CagA, que altera numerosas vías de señalización celular, aumentando drásticamente el riesgo de atrofia gástrica, metaplasia intestinal y carcinogénesis. Frenar los efectos de esta proteína es importante para aquellos pacientes con H. pylori de difícil erradicación que pueden exponerse de manera crónica a la patogenicidad de CagA. Por esta razón, nuestro objetivo es diseñar un ensayo fenotípico HTS (High-Throughput Screening) con el objetivo de identificar posibles hits que evitaran los efectos desencadenados por CagA, responsables del desarrollo tumoral. Se basaría en detectar la presencia o ausencia de señal lumínica en función de la expresión del gen de la luciferasa. Para ello se emplearía la línea celular GES-1 que expresará este gen bajo el control del promotor del oncosupresor runx3, el cual está regulado a la baja por CagA. Así, si una molécula inhibe en algún punto la señalización de CagA, se observaría un aumento de la señal lumínica. A continuación, para cribar las moléculas obtenidas, realizaríamos un segundo ensayo con el fin de separar aquellas que inhiben la translocación bacteriana de las que actúan a nivel intracelular. Para ello, se emplearía una cepa de H. pylori modificada que produjera CagA acoplada a una porción de nanoluciferasa, que actuaría como reporter, así como la línea celular AGS que expresará la porción restante. Un aumento en la emisión de luz implicaría que se ha producido la translocación de CagA-nanoluciferasa. Por último, a partir de los “hits” obtenidos se realizaría un estudio pormenorizado por métodos estándar in vitro e in vivo de los procesos desencadenados por la infección, tanto a nivel bacteriano como de las rutas de señalización celular desencadenadas por CagA.

dianas 12(1) > Moratilla-Rivera etal

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e01

Vía Nrf2: diana de productos naturales protectores del estrés oxidativo.

Ignacio Moratilla-Rivera, Marta Sánchez, José Valdés-González, María Pilar Gómez-Serranillos

Facultad de Farmacia, UCM. Pl. de Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.

a. ignacio.rivera.moratilla@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Nrf2; estrés oxidativo; neuroprotección; productos naturales; compuestos fenólicos; terpenos

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas son uno de los problemas de salud que más afectan a la población occidental. Con el tiempo, las células acumulan daño oxidativo, y éste es uno de los principales factores que desencadenan y aceleran la neurodegeneración. Las células disponen de mecanismos que eliminan las especies reactivas del oxígeno. Muchos de estos sistemas antioxidantes endógenos están regulados a nivel de expresión génica por el factor de transcripción Nrf2, que, en presencia de condiciones prooxidantes, se transloca al núcleo donde induce la transcripción de genes que contienen elementos ARE. En los últimos años se ha incrementado el estudio de la vía Nrf2 y de productos naturales que inducen su regulación positiva para aliviar el daño oxidativo, tanto en modelos in vitro como en modelos in vivo. La quercetina, la curcumina, las antocianinas, los polifenoles del té y otros compuestos fenólicos menos estudiados como el kaempferol, la hesperitina o la icariina pueden modular Nrf2, incluso mediante la regulación upstream de diversos activadores de Nrf2. Otro grupo de compuestos fitoquímicos que regulan esta vía son los terpenoides con diferente número de unidades de isopreno, como los monoterpenos (aucubina, catapol), diterpenos (ginkgólidos), triterpenos (ginsenósidos) y carotenoides (astaxantina, licopeno).

dianas 12(1) > Moratilla-Rivera

dianas | Vol 12 Num 1 | marzo 2023 | e202303e00

Las plantas como fuente de productos de interés: recorrido farmacognóstico y etnobotánico por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá.

Ignacio Moratilla-Rivera

Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Plaza de Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.

ignacioriveramoratilla@gmail.com

VIII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
21 a 24 de marzo, 2023. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Productos Naturales; Fitoquímicos; Farmacología

Resumen

Las plantas son organismos fotoautótrofos, es decir, emplean la energía de la luz solar para sintetizar sus propias biomoléculas. Aparte de las moléculas que componen su estructura y que proporcionan energía, existen los conocidos como metabolitos secundarios. Son productos provenientes de diferentes vías metabólicas y que tienen funciones ecológicas importantes. Los seres humanos a lo largo de nuestra historia hemos sabido sacar provecho de estas sustancias al emplearlas con fines terapéuticos. Ejemplos son la morfina procedente de la adormidera blanca, los alcaloides de la vinca, la capsaicina de los pimientos y muchos otros. En la actualidad forman parte de nuestro arsenal farmacológico, pero existen todavía una inmensa cantidad de especies sin estudiar, por lo que nunca se sabe cuál podrá ser el siguiente fitoquímico revolucionario. En un recorrido por el Jardín Botánico de la Universidad de Alcalá, se pueden apreciar las características morfológicas, ecológicas, evolutivas, farmacológicas y moleculares de las plantas que ahí se encuentran. El Jardín cuenta con gran cantidad de plantas, tanto autóctonas, de diversos ecosistemas de nuestro país, como de otros lugares del mundo, algunas en invernadero. Además, podemos encontrar una huerta ecológica con plantas de interés medicinal y nutricional. Este recorrido permite transmitir a los visitantes una visión completa de lo interesante y útiles que son las plantas.