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dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x010

Terapia Celular basada en el uso de hPMSCs como inductor de miRNAs cardioprotectores tras un Infarto Agudo de Miocardio.

Nunzio Alcharani^a, Laura Tesoro, Javier Diez-Mata, Ignacio Hernandez, Rafael Ramirez-Carracedo, Beatriz Jiménez-Guirado, Claudia González-Cucharero, Laura Botana, Marta Saura, Maite Iglesias, Carlos Zaragoza

Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria - Universidad Francisco de Vitoria.

a. nunzio.alcharani@ufv.es; nunzioalcharani@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Terapia Celular; Cardiologia; miRNAs; Infarto

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de morbimortalidad. Entre estas afecciones, el infarto agudo de miocardio (IAM) destaca como la más crítica, cuya resolución termina ocasionado insuficiencia cardiaca o fallecimiento. La gravedad de esta patología en la salud refleja la importancia, no solo de mejorar su prevención sino de mejorar su tratamiento, con enfoques más específicos y novedosos. Dentro de este marco, nuestro grupo de investigación ha demostrado una amplia experiencia particularmente en el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores. En este contexto, las terapias celulares han surgido como una estrategia prometedora para mejorar la recuperación del tejido cardiaco después del padecimiento del IAM. Dentro de todas ellas, el uso de células madre mesenquimales (MSC) ha sido aplicado en múltiples ensayos clínicos demostrando una mejora sustancial del tejido cardiaco mediante la liberación de factores paracrinos. Dentro de este tipo celular, las MSC derivadas de placenta humana (hPMSC) resultan de gran interés debido a su plasticidad fenotípica, capacidad de migración y un contrastado potencial regenerativo, donde, además, su utilización está fuera del debate ético lo que las hace candidatas ideales para su aplicación. No obstante, su uso no ha sido testado aún en IAM. Considerando el potencial terapéutico de las hPMSC y su gran tropismo hacia sitios de lesión cardiovascular, hipotetizamos que la administración de hPMSC tras un proceso de isquemia miocárdica podría inducir una respuesta positiva en la mejora del remodelado cardiaco. El objetivo principal de nuestro estudio consiste en validar el efecto cardioprotector de las hPMSC en el contexto de IAM. Utilizando un modelo murino de isquemia/reperfusión miocardica (IR) inducida mediante ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior, testamos los efectos de las hPMSC mediante su administración a los 2 días, teniendo como punto final los 21 días post-IAM. Para ello, se evaluaron diferentes parámetros cardiacos mediante ecocardiografía, destacando la medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a nivel basal, post-IAM, semanalmente, y a punto final. Tras el sacrificio de los animales, los corazones fueron destinados a su análisis histológico para determinar la extensión de las zonas de inflamación, necrosis, y fibrosis
El tratamiento con hPMSC indujo cardioprotección en los animales sometidos a IAM, mostrando recuperación de la FEVI, reducción de la inflamación y de la fibrosis. Considerando que sus efectos proceden de mecanismos paracrinos, evaluamos la capacidad de las hPMSC para liberar factores favorables para el remodelado cardiaco y su forma de transporte, verificando que esta se daba por vía exosomal.
Identificamos miR-150 como un mediador crucial en la protección cardiaca, detectando su sobreexpresión tanto en plasma como en el tejido de los animales tratados con hPMSC. Además, evaluamos parte de la ruta reguladora de este miRNA detectando la disminución de la proteína HOXA4 dependiente del LncRNA MIAT, habitualmente asociada con un remodelado cardiaco anómalo. En conjunto, nuestros resultados sugieren que las células HPMSC son capaces de generar una recuperación del tejido infartado de forma independiente a su anidación en él, actuando por vía exosomal mediante la regulación del eje MIAT/miR-150/HOXA4.
Actualmente, mediante el uso de CRISPR/Cas9 con acción doble frente el precursor de miR-150, pretendemos generar hPMSC knock out para miR-150, pudiendo validar de esta forma que el efecto positivo de estas MSC se corresponde a miR-150. Nuestras futuras líneas de investigación pretenden ahondar en el estudio de la capacidad de estas células para inducir regulación, pudiendo dar el salto a futuros ensayos clínicos en los que por fin la terapia celular sea una línea de tratamiento efectivo para tratar la mayor causa de fallecimiento mundial.