dianas 13(1) > Jiménez-Guirado etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x013

Nanotecnología aplicada a la resolución de la respuesta inflamatoria mediante la reducción de la infiltración monocitaria en un modelo porcino de isquemia/reperfusión miocárdica.

Beatriz Jiménez-Guirado^a, Laura Tesoro, Rafael Ramírez-Carracedo, Laura Botana, Ignacio Hernández, Javier Díez-Mata, Nunzio Alcharani, Claudia González-Cucharero, Marta Saura, Jose Luis Zamorano, Carlos Zaragoza

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

a. b.jimenezguirado@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Infarto Agudo de Miocardio (IAM); Insuficiencia Cardiaca (IC); receptor de quimiocina tipo 2 (CCR2); monocitos; macrófagos residentes de tejido (TRM); polarización de monocitos; interleucina 10 (IL-10); receptor IL-10 (IL10-R); STAT3; NIL10; Isquemia/Reperfusión (I/R)

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de defunción mundial siendo la más común el infarto agudo de miocardio (IAM). En muchos casos, el empeoramiento de esta patología conduce a la desregulación de la respuesta inflamatoria inicial, lo que resulta en un remodelado cardiaco adverso. En este contexto, el sistema fagocítico nuclear, compuesto por monocitos y macrófagos, desempeña un papel crucial. Recientemente, nuestro equipo de investigación ha desarrollado una nanopartícula (NIL10) conjugada a un análogo de la interleucina 10 (IL-10), capaz de inducir la polarización de macrófagos presentes en el tejido necrótico hacia un estado resolutivo (M2) al unirse de forma específica con el receptor de IL-10 (IL-10R). Su capacidad anti-inflamatoria ha demostrado tener un potente carácter cardioprotector en modelos animales de isquemia-reperfusión (I/R) miocárdica, facilitando una reparación tisular adecuada tras el IAM.
El proceso inflamatorio se ve aumentado debido a la expresión del receptor de quimioquina C-C tipo 2 (CCR2), un marcador celular que permite la infiltración de los monocitos clásicos (CCR2+, CD14+), mientras que los no-clásicos carecen de esta capacidad, presentando un fenotipo anti-inflamatorio (CCR2-, CD16+). Además, este marcador, facilita el seguimiento originario de los macrófagos presentes en el tejido necrótico.
Basándonos en el efecto anti-inflamatorio de NIL10 en los macrófagos, nuestra hipótesis se centra en que NIL10 podría controlar la respuesta inflamatoria inicial a través de la polarización de monocitos clásicos, mediado por IL-10R, favoreciendo un remodelado cardiaco correcto después de la generación del IAM. Por tanto, nuestro objetivo es estudiar el efecto cardioprotector de la modulación del sistema inmune promoviendo la polarización de monocitos a través del uso de nanopartículas dirigidas al IL-10R.
En el presente estudio utilizamos un modelo porcino de isquemia-reperfusión (I/R) miocárdica utilizando un total de 12 animales, divididos en distintos grupos: grupo 1 (animales control), grupo 2 (animales tratados con 1 mg/kg NIL10), grupo 3 (animales tratados con 4x105 de monocitos aislados del grupo 2), grupo 4 (animales tratados con 4x105 de monocitos aislados del grupo 1 incubados in vitro con NIL10) y grupo 5 (animales tratados con 4x105 de monocitos aislados del grupo 1). Los animales fueron tratados de forma intravenosa tras 45 minutos de isquemia, siendo sacrificados 7 días post-IAM. Analizamos la funcionalidad cardiaca mediante ecocardiografía y las poblaciones celulares mediante citometría de flujo. Evaluamos la estructura del tejido mediante estudios histológicos y la expresión de marcadores específicos mediante inmunoblot.
Nuestros resultados demostraron que los animales tratados con NIL10 directa o indirectamente (grupos 2, 3, 4) presentaban una mejora significativa de la funcionalidad cardiaca asociada a nivel histológico con un descenso de inflamación y fibrosis en la región afectada tras 7 días post-IAM, en conjunto, induciendo cardioprotección. Estos mismos grupos (2, 3, 4) presentaron, además, una reducción significativa de la población monocitaria clásica, asociada conjuntamente a una menor presencia de macrófagos CCR2+ en tejido necrótico y con una mayor activación de la ruta IL-10R/STAT3 comparado con los grupos controles (1,5), sin alteraciones en la población linfocitaria T. En definitiva, los tratamientos basados en NIL10 o en monocitos modulados por NIL10, fueron capaces de regular la respuesta inmune innata post-IAM, generando la polarización de monocitos clásicos y su infiltración, sin afectar a la inmunidad adaptativa.
NIL10 es un compuesto protegido por patente internacional que ha demostrado su eficacia en modelos preclínicos, en vías de saltar a ensayos clínicos en un futuro próximo, gracias estudios como el presente proyecto, permitiendo dilucidar su mecanismo de acción en profundidad.