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dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x025

Papel de la ET-1 en los efectos profibróticos y proinflamatorios de la hiperfosfatemia en fibroblastos de pulmón.

Ana Asenjo-Bueno^a, María Martos-Elvira, Ariadna Moreno-Piedra, Mariano de la Serna-Soto, Alberto Guerrero-Méndez, Elena Alcalde-Estévez, Gemma Olmos, María Piedad Ruiz-Torres, Susana López-Ongil

Universidad de Alcalá, departamento de Biología de Sistemas.

a. ana.asenjo@uah.es; luaasbu19@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: hiperfosfatemia; ET-1; inflamación; fibrosis; pulmón

Resumen

El envejecimiento se caracteriza por una pérdida de reserva funcional que afecta al funcionamiento de todos los sistemas fisiológicos, que van deteriorándose poco a poco, de forma que con la edad aumenta la vulnerabilidad a sufrir más enfermedades, aumentando la mortalidad. Nuestro grupo ha descrito que los ratones viejos de 24 meses presentan hiperfosfatemia, fibrosis en diferentes tejidos y disfunción vascular con aumento de ET-1. Estos efectos se revierten al administrar a los ratones una dieta baja en fósforo durante los 3 últimos meses. El objetivo de este trabajo fue estudiar el papel de la ET-1 en los cambios inducidos en el pulmón por la hiperfosfatemia asociada al envejecimiento. Para ello, se hicieron estudios in vitro utilizando cultivos de fibroblastos de pulmón humano (Wi38), a los que se les añadió un donador exógeno de fósforo, beta-glicerol fosfato (BGP), para simular la hiperfosfatemia. El BGP indujo fibrosis (FN) e inflamación (MCP-1 e IL-6) en los fibroblastos de pulmón, además de aumentar la expresión de ECE-1, enzima responsable de la síntesis de ET-1. A continuación, se comprobó que el BGP aumentaba la producción de radicales libres, así como la activación del factor de transcripción NF-kB. Dicho factor es capaz de regular la trascripción de genes como la FN, MCP-1 y ECE-1. Por ensayos de retardo en gel se comprobó que el BGP favorecía la unión del factor NF-kB al promotor de dichos genes, estimulando así su trascripción. El efecto fue específico de NF-kB porque al bloquear la activación de dicho factor con su inhibidor específico QNZ, el BGP no inducía ni fibrosis ni inflamación, ni aumentaba ECE-1. Para estudiar el papel de la ET-1 en los efectos del BGP, inhibimos ECE-1 con fosforamidón, comprobando que el efecto del BGP sobre la fibrosis y la inflamación se reducía significativamente, sugiriendo que la ET-1 podía mediar estos efectos. Para confirmarlo, se trataron los fibroblastos de pulmón directamente con ET-1, observando efectos similares a los que veíamos con el BGP, un incremento de la fibrosis y de la inflamación. Además, incluso el QNZ fue capaz de revertir el efecto de la ET-1 sobre la fibrosis y la inflamación, compartiendo el mismo mecanismo del BGP.
En resumen, la ET-1 parece ser un importante mediador de los efectos profibróticos y proinflamatorios de la hiperfosfatemia en fibroblastos de pulmón, todo ello mediado por la activación de NFkB vía radicales libres.