dianas 5(1) > Valenzuela-Tallón etal

dianas | Vol 5 Num 1 | marzo 2016 | e20160341

Efectos de la activación de mTor o PGC1α mediante electroestimulación en variables estructurales y funcionales del músculo esquelético.

Pedro L Valenzuela Tallón^a, Andresa E de Melo, Joan Ramón Torrella, Pedro de la Villa

Unidad de Fisiología. Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá. Departamento de Fisiología e Inmunología. Facultad de Biología, Universidad de Barcelona.

a. pedro.valenzuela92@gmail.com

I Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2016
Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain)

Palabras clave: masa muscular; electroestimulación; fuerza; hipertrofia

Resumen

Mantener unos niveles adecuados de masa muscular es esencial para la salud debido a sus variadas funciones, las cuales incluyen locomoción y metabolismo. En el proceso de contracción el músculo esquelético actúa como un órgano endocrino liberando al torrente sanguíneo una serie de moléculas denominadas mioquinas. Entre otros efectos, las mioquinas reducen el crecimiento tumoral y protegen de patologías crónicas como las cardiovasculares y las metabólicas [1]. Además, los niveles de masa muscular condicionan el gasto metabólico basal, así como el metabolismo de carbohidratos y la sensibilidad a la insulina, ejerciendo así una gran influencia en la prevención de la obesidad o la diabetes [2]. Por lo tanto, son necesarias herramientas que mejoren las condiciones del sistema músculo-esquelético o enlentezcan el proceso de atrofia. Distintos tipos de ejercicio físico provocan la activación de diferentes vías de señalización. Así, se ha demostrado que mientras que el ejercicio de resistencia aeróbica produce una activación de PGC1α a través de la activación de AMPK o CaMK -aumentando la biogénesis mitocondrial y la capilarización- el estrés mecánico y metabólico producido con el entrenamiento de fuerza produce una activación de la vía Akt/mTor que estimula la síntesis proteica pudiendo producir hipertrofia muscular [3]. La electroestimulación muscular (EMS) está siendo recientemente muy estudiada por su posible papel “simulador” de ejercicio, habiéndose observado que la EMS de baja frecuencia produce una activación de vías similares a las activadas con el ejercicio de resistencia aeróbica (PGC1α) mientras que la EMS de alta frecuencia produce una activación de señales hipertróficas (mTor/p60s6k) [4,5]. Para comprobar los efectos de la aplicación de EMS de alta frecuencia en el músculo esquelético hemos evaluado las propiedades estructurales y contráctiles del músculo Tibialis Anterior (TA) en 10 ratones C57BL/6J sometidos a 8 sesiones de EMS. Nuestros resultados muestran que la EMS de alta frecuencia produce un aumento significativo de la masa muscular (12,9%) y del área de sección transversal de las fibras musculares (15,6%). Además, aumenta también la máxima fuerza tetánica (17%) y el ratio de desarrollo de fuerza (21,6%). Estos resultados podrían ser la consecuencia de un aumento de la síntesis proteica por la activación de la vía de señalización Akt/mTor/p60s6k, lo cual provocaría hipertrofia y una mejora de las propiedades contráctiles de las fibras musculares. Por ello, concluimos que la electroestimulación muscular debe ser tenida en cuenta como herramienta para mejorar las condiciones musculares en cualquier población, pero en especial en aquellas personas en riesgo de atrofia y con dificultad para realizar ejercicio intenso como en situaciones de inmovilización o durante el envejecimiento.

1. Pedersen, BK (2011) Exercise-induced myokines and their role in chronic diseases. Brain, Behaviour and Immunity 25(5):811-816.


2. Fiuza-Luces C, Garatachea N, Berger N a, Lucia A (2013) Exercise is the real polypill. Physiology 28(5):330–358


3. Egan B, Zierath JR (2013) Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metabolism 17(2):162–184.


4. Atherton PJ, Babraj J, Smith K, et al. 2005. Selective activation of AMPK-PGC-1α or PKB-TSC2- mTOR signaling can explain specific adaptive responses to endurance or resistance training-like electrical muscle stimulation. The FASEB Journal. 19(7):786–788.


5. Tsutaki A, Ogasawara R, Kobayashi K, et al (2013) Effect of Intermittent Low-Frequency Electrical Stimulation on the Rat Gastrocnemius Muscle. Biomed Research International. 2013 (1):1–9.

dianas 5(1) > Suárez-Cabrera etal

dianas | Vol 5 Num 1 | marzo 2016 | e20160334

ERas (ES-cell expressed Ras) induces EMT and stem cell features in normal and tumorigenic human breast cells.

Cristián Suárez Cabrera, Bárbara de la Peña, Laura López-González, Josefa P. Alameda, M Llanos Casanova, María Angustias Page, Ángel Ramírez, Manuel Navarro

1. Molecular Oncology Unit, CIEMAT, Madrid, Spain. Avenida Complutense 40, 28040.  2. Oncogenomic Unit, Institute of Biomedical Investigation, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain.

a. cristian.suarez@ciemat.es

I Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2016
Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain)

Palabras clave: ERas; breast; cancer; EMT; stem-cell

Resumen

Breast cancer is the most common cancer in women worldwide and it is the most frequent cause of cancer death in women [1]. This pathology is mainly classified based on hormone receptors and HER2 expression. Moreover, many genes (such as BRCA1, BRCA2 or TP53) are known drivers in mammary gland tumors. Despite these facts, the mechanisms of malignant progression and metastasis are not fully understood [2]. An important mechanism by which epithelial cells lose their cell polarity and cell-cell adhesion, and gain migratory and invasive properties is the epithelial-mesenchymal transition (EMT) process [3]. Ras family proteins are frequently mutated in human cancer but, interestingly, these mutations are rare in breast cancer [4]. Recently it has been reported that others member of this superfamily (such as R-Ras2) could be implicated in breast cancer. ERAS is a member of the small GTPase RAS protein family and it is constitutively active without mutation. However, this gene is expressed only in embryonic cells, but not in somatic cells [6]. Previously, ERAS has been shown to be involved in gastric cancer, neuroblastoma and melanoma [7-9]. We hypothesize that ERAS could be reactivated in breast cancer and promote malignant transformation and metastasis of breast cells. In order to understand the role of ERAS in mammary cells, we forced its expression in normal human mammary gland cells (MCF10A) and in a tumorigenic breast cell line (MDA-MB-231). We observed that MCF10A-ERAS presented morphological changes, being more fusiform, and loss of cell-substrate adhesion. ERAS was localized mainly in plasmatic membrane, although it is also found in cytoplasm and in other organelles. ERAs-expressing cells had higher proliferation rate and motility than control MCF10A cells and, furthermore, induced EMT resulting in increased levels of transcription factors involved in this process, loss of E-Cadherin and gain of N-Cadherin. Besides, the miRNA-200 family members (especially cluster II) and miRNA-205, which are relevant in EMT process, were downregulated. Moreover, cells expressing this gene lost EpCam expression, acquiring a mesenchymal phenotype, and underwent a large increase in CD44^high/CD24^low/- population. In mammary gland, this subpopulation corresponds to stem cells, supporting that ERAS awards stem-like features. On the other hand, expression of ERAS gene in tumorigenic MDA-MB-231 cells gene generated larger, faster growth and more undifferentiated tumors than control cells. Taken together, these evidences support that ERAS may promote malignant progress in breast cells by activation of EMT and acquiring stem cells properties.

1. Ferlay J SI, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.


2. Prat A, Perou CM. 2011. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol Oncology. 5:5-23.


3. Thiery JP, et al. 2009. Epithelial-Mesenchymal Transitions in Development and Disease. Cell 139 (5): 871–890.


4. Giltnane JM, Balko JM. 2014. Rationale for targeting the Ras/MAPK pathway in triple-negative breast cancer. Discovery medicine. 17:275-83.


5. Larive RM, et al. 2014. Contribution of the R-Ras2 GTP-binding protein to primary breast tumorigenesis and late-stage metastatic disease. Nat Commun 5:3881.


6. K. Takahashi, et al. 2003. Role of ERas in promoting tumour-like properties in mouse embryonic stem cells. Nature 423:6939.


7. Kaizaki R, et al. 2009. Expression of ERas oncogene in gastric carcinoma. Anticancer Res 29(6):2189-93.


8. Perna D, et al. 2015. BRAF inhibitor resistance mediated by the AKT pathway in an oncogenic BRAF mouse melanoma model. Proc Natl Acad Sci U S A 112(6):E536-45.


9. Aoyama M, et al. 2010. Resistance to chemotherapeutic agents and promotion of transforming activity mediated by embryonic stem cell-expressed Ras (ERas) signal in neuroblastoma cells. Int J Oncol 37(4):1011-6.