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dianas 13 (1) D.-Hernández etal 2024 Desarrollo de candidato farmacológico eficaz y seguro contra la adicción.

dianas 13(1) > D.-Hernández etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x041

Desarrollo de candidato farmacológico eficaz y seguro contra la adicción.

Universidad de Alcalá.

apilarher13@gmail.com; andread.hernandez@urosario.edu.co  blauradelhierro99@gmail.com  cvitoms2000@gmail.com  dmg98102@gmail.com  evictoriiia22@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La adicción, un complejo trastorno que atrapa la mente y el cuerpo, está extendida como una epidemia en todo el mundo, desafiando incluso a las sociedades más avanzadas. Esta patología se caracteriza por una necesidad anormal de un estímulo constante creado por el cerebro, convirtiéndose en un hábito que interfiere con actividades cotidianas, relaciones personales, con consecuencias económicas y legales para quien la padece (Méndez-Díaz et al., 2017). Es imperativo encontrar un tratamiento que ayude al paciente a superar esta situación sin inhibir sus circuitos neuronales implicados en los procesos de recompensa natural. La evidencia más reciente, identifica cuatro vías fundamentales determinadas por proteínas quinasas, en el sistema de recompensa en el circuito dopaminérgico mesolímbico (Amaral et al., 2022). Estas son: la proteína quinasa A (PKA), la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), p38 MAPK y la quinasa dependiente de calcio/calmodulina II (CaMKII). Estas quinasas culminan con la fosforilación del factor de transcripción CREB. Sin embargo, se identifica una clara sobrexpresión de la vía PKA en modelos animales en los que se generó dependencia. La PKA es una enzima clave en una cascada de señales que modula la plasticidad neuronal, la respuesta al estrés y la sensibilidad a las recompensas. Se expresa generalmente de forma ubicua en todas las células de mamíferos. Existen dos clases de subunidades reguladoras, RI y RII, que se clasifican en subtipos α y β. Cada isoforma está codificada por un gen único y se expresa preferentemente en diferentes células y tejidos (Amaral et al., 2022). RIα y RIIα se expresan de forma ubicua en todas las células, mientras que la expresión de RIβ y RIIβ está más restringida al tejido. RIβ se expresa exclusivamente en el cerebro y la médula espinal (Taskén, K., et al, 1993). Debido a esto la isoforma de la subunidad reguladora que hemos elegido es la RIβ, ya que solo está en el cerebro, y de esta manera es un buen candidato para dirigir un compuesto inhibidor alostérico que impida la unión del AMP cíclico con la subunidad reguladora PKA especifico y eficaz para evitar la separación de la subunidad catalítica y así su activación, para tratar para cualquier tipo de adicción. Tras identificar y validar la diana se propone un plan para seleccionar los futuros candidatos farmacológicos. Para ello, elegimos la técnica de FRET (Förster resonance energy transfer) basado en la construcción de dos proteínas de fusión con las dos subunidades de la PKA (Lissandron et al., 2005) (Castro et al., 2014). Por medio de una construcción génica obtendremos la subunidad reguladora unida al fluoróforo CFP (donador), y la subunidad catalítica unida al fluoróforo YFP (aceptor). Esto, permitirá evaluar la eficacia de diversos compuestos como inhibidores de PKA, ya que si la molécula inhibe la diana eficazmente podremos ver el fenómeno de FRET al haber transferencia de energía entre CFP y YFP, debido a su cercanía al no haberse separado la subunidad reguladora de la catalítica. Si, por el contrario, el compuesto no inhibe la diana, la subunidad reguladora se separará de la catalítica y la distancia entre CFP y YFP se incrementará y se impedirá la transferencia de energía. Este proceso facilita el análisis de multitud de compuestos como inhibidores de PKA, pues solo sería necesario medir la fluorescencia para conocer si el compuesto actúa o no como inhibidor.

Cita: D. Hernández, Andrea; del Hierro-Marlasca, Laura; Moreno-Sánchez, Victoria; González-Rico, Mercedes; Esteso-Almendros, Victoria (2024) Desarrollo de candidato farmacológico eficaz y seguro contra la adicción. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x041. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x041 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x041. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © D.-Hernández A, del-Hierro-Marlasca L, Moreno-Sánchez V, González-Rico M, Esteso-Almendros V. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Díaz-Gago etal 2024 Las células tumorales tiroideas dependen de la autofagia y de la respiración mitocondrial para resistir a la inhibición de BRAFV600E.

dianas 13(1) > Díaz-Gago etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x040

Las células tumorales tiroideas dependen de la autofagia y de la respiración mitocondrial para resistir a la inhibición de BRAFV600E

Universidad de Alcalá.

asergio.diazgago@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El carcinoma anaplásico tiroideo (ATC) es el subtipo de cáncer de tiroides más agresivo y, aunque es poco frecuente (1-2% de todos los cánceres de tiroides), presenta una supervivencia media muy baja (3-6 meses después del diagnóstico). La proteína oncogénica que aparece con más frecuencia en los ATC es BRAFV600E, la cual provoca la activación constitutiva vía de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), favoreciendo así la progresión tumoral. Aunque el uso de inhibidores selectivos de BRAFV600E muestran cierta respuesta, en muchos de los casos se desarrollan resistencias, por lo que es necesaria la búsqueda de nuevas terapias para el tratamiento de tumores con dicha mutación.

Por otra parte, durante los últimos años se ha demostrado que las células cancerosas pueden adaptar su metabolismo celular para mantener una alta tasa proliferativa, sobrevivir ante cambios en el ambiente y resistir a los tratamientos antitumorales. Por ello, el estudio del metabolismo de las células tumorales tiroideas podría aprovecharse para diseñar nuevas estrategias terapéuticas. De esta manera, en este trabajo nos planteamos estudiar las dependencias metabólicas de células tumorales tiroideas portadoras del mutante BRAFV600E, con el objetivo de encontrar nuevas dianas que permitan aumentar la eficacia de la inhibición de BRAFV600E.

Nuestros resultados muestran que la mayor parte de la respiración mitocondrial de nuestras células tumorales se debe a la oxidación de ácidos grasos. Además, la inhibición de la autofagia, un proceso catabólico en el que los componentes celulares se reciclan mediante su incorporación a los lisosomas, provoca una disminución de la respiración celular debido a una menor oxidación de ácidos grasos. A pesar de que la autofagia está relacionada con la degradación de gotas lipídicas, observamos que este proceso no es el responsable de la disminución de la respiración tras la inhibición de la autofagia. Sin embargo, demostramos que la disminución de la respiración provocada por la falta de autofagia se debe a una disfunción mitocondrial, caracterizada por una reducción de los niveles de componentes de la cadena de transporte de electrones, un aumento en la cantidad de especies reactivas de oxígeno y una mayor fragmentación mitocondrial. Además, nuestros resultados indican que para compensar la falta de energía que provoca la inhibición de la autofagia, las células aumentan la glucolisis, lo cual es imprescindible para su supervivencia. Por último, en este trabajo demostramos que la resistencia a la inhibición de BRAFV600E depende de los niveles de respiración celular. Así, cuando forzamos a las células a depender de la respiración mitocondrial, la resistencia a la inhibición de V600EBRAF se ve incrementada, mientras que cuando inhibimos la respiración mitocondrial, a través del bloqueo de la autofagia, dichas células presentan mayor sensibilidad al tratamiento con inhibidores de BRAFV600E Por tanto, nuestro trabajo apoya el uso combinado de inhibidores de BRAFV600E junto con inhibidores de la respiración mitocondrial para eliminar las células tumorales tiroideas que expresan BRAFV600E.

Cita: Díaz-Gago, Sergio; Vicente-Gutiérrez, Javier; Ruiz-Rodríguez, José Manuel; Chiloeches, Antonio; Baquero, Pablo (2024) Las células tumorales tiroideas dependen de la autofagia y de la respiración mitocondrial para resistir a la inhibición de BRAFV600E. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x040. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x040 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x040. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Díaz-Gago S, Vicente-Gutiérrez J, Ruiz-Rodríguez JM, Chiloeches A, Baquero P. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Barrio-García etal 2024 Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​.

dianas 13(1) > Barrio-García etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x035

Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​.

1. Universidad de Alcalá.  2. Todos los autores han contribuido por igual en el trabajo.

apbarriog2001@gmail.com; pablodelbarrio2001@icloud.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El síndrome de tormenta de citoquinas es una respuesta inmune crítica caracterizada por la rápida liberación de un exceso de citoquinas en el torrente sanguíneo, como resultado de la retroalimentación positiva desencadenada por la muerte celular inflamatoria durante infecciones virales y bacterianas. Este síndrome representa un desafío considerable de la sociedad actual y es la principal causa de los fallecimientos en las Unidades de Cuidados Intensivos. Actualmente, los tratamientos utilizados para paliar la tormenta de citoquinas se basan en el uso de anticuerpos o pequeños inhibidores. Los pacientes responden favorablemente al tratamiento, pero con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a estos, por lo que es imprescindible buscar nuevos tratamientos para solventar el problema. De esta forma, la estrategia terapéutica en la que se basa el presente proyecto trataría de suprimir este problema al degradar de forma dirigida a JAK que es una proteína clave en el desarrollo de la patología. Esta estrategia está basada en el uso de moléculas bifuncionales, denominadas PROTAC’s (“PROteolysis Targeting Chimera”) que son capaces de degradar específicamente la proteína de interés vía el proteasoma. El ensayo constaría de dos fases, en la primera fase se realizaría un screening de las distintas combinaciones entre inhibidores de JAK, linkers y ligandos de la E3 ligasa para formar los PROTAC. Posteriormente se comprobaría que esos PROTAC producen la degradación de JAK. Para la primera fase se emplearía la técnica de fluorescencia polarizada y para la segunda se usaría la técnica “enzyme fragment completation”, basada en quimioluminiscencia. En último término, el objetivo de este proyecto sería conseguir degradar específicamente la proteína JAK mediante el uso de PROTAC’s, para tratar de poner fin a la tormenta de citoquinas en infecciones víricas o bacterianas.

Cita: Barrio-García, Pablo; Doblado-Ferrón, Enrique; Redondo-Méndez, Nicolás; Sanz-Zamora, Javier; González-Personat, Óscar; Amo-Montiel, Jesús A. (2024) Theoretical project on the use of PROTACs as a treatment against Cytokine Storm in bacterial and viral infections.​. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x035. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x035 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x035. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Barrio-García P, Doblado-Ferrón E, Redondo-Méndez N, Sanz-Zamora J, González-Personat, Amo-Montiel JA. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Moreta-García etal 2024 Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B.

dianas 13(1) > Moreta-García etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x027

Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B.

1. Universidad de Alcalá.  2. Todos los autores han contribuido por igual en el trabajo.  3. .

asilvia.moreta@edu.uah.es; silviamoretag@gmail.com  balejo.1311@hotmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV) presenta una alta prevalencia, ocasionando problemas graves que afectan al hígado, como cirrosis o cáncer. Su implicación como factor de riesgo en carcinogénesis y las resistencias frente a las opciones terapéuticas disponibles, hace necesario el planteamiento de nuevas estrategias que solventen este problema de salud mundial.
La proteína X del HBV está relacionada con la sobreexpresión de ciertos miRNA (miR-29a, miR-362, miR-382, miR-19a, miR-181a, miR-21, miR-148a y miR-2), los cuales están implicados en la inhibición de la transcripción de PTEN por medio de su unión a la región 3’-UTR del tránscrito. PTEN es un gen supresor de tumores que codifica para una proteína que regula negativamente ciertas vías mitogénicas como PI3K/Akt/mTOR, así como participa en vías independientes que regulan la respuesta inmune innata.
En este estudio se plantea el diseño de una terapia basada en un lncRNA sintético, capaz de bloquear dichos miRNAs con el fin de mantener los niveles de expresión de PTEN y evitar la proliferación celular, migración y evasión del sistema inmune, y con ello, el desarrollo del cáncer hepatocelular. Para ello, la estrategia propuesta se basa en una construcción génica con un promotor inducible exclusivamente por la proteína X de HBV, que asegure la expresión en hepatocitos infectados y una secuencia de DNA destinada a la transcripción de un lncRNA completamente complementario a los miRNAs.
En este artículo se proponen ensayos de validación relacionados con la especificidad y la actividad mediante el uso de fibroblastos normales y modificados, capaces de reproducir las condiciones de infección crónica. Se requiere para ello el empleo de construcciones genéticas que actúen como control. Con vistas a futuro, se plantea la vehiculización del vector a través de diferentes alternativas a la administración local, ya que es un método invasivo, pudiendo ser vectores virales (adenovirus o lentivirus), nanopartículas dirigidas al hígado e incluso exosomas modificados.

Citation: Moreta-García, Silvia; Fernández-Rueda, Víctor; de Heras-Pino, Paloma; Cueto-Becerra, Alejandro A; Carrasco-Villalba, Olga (2024) Novel Therapeutic Approaches for Chronic Hepatitis B. Proceedings of the IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x027. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x027 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x027. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Moreta-García S, Fernández-Rueda V, de-Heras-Pino P, Cueto-Becerra AA, Carrasco-Villalba O. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 13 (1) Embid etal 2024 Ensayo de doble luciferasa para descubrimiento de fármacos en endometriosis.

dianas 13(1) > Embid etal

dianas | Vol 13 Num 1 | marzo 2024 | e202403x026

Ensayo de doble luciferasa para descubrimiento de fármacos en endometriosis.

Universidad de Alcalá.

airene.embid@uah.es  bsdlmm19@hotmail.es  cyasminamohamedperez@gmail.com  dlorena.parrag@edu.uah.es  eclarasarrom@gmail.com

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica, en la cual se produce el crecimiento de tejido endometrial en otras zonas de la cavidad uterina. La etiología de esta patología no ha sido demostrada y no existe un tratamiento para curarla, recurriéndose a medicaciones hormonales o cirugías, con graves efectos secundarios y recurrencias. Destaca el rol inflamatorio de la patología, siendo NF-kB una de las vías claves en este proceso.
Este proyecto se centra en el diseño de un ensayo sensible y eficaz para el descubrimiento de fármacos que interactúen con la diana terapéutica propuesta, que sería p65, una de las unidades del heterodímero NF-kB. Este ensayo consistirá en un sistema reportero de doble luciferasa, el cual permitirá conocer el estado de actividad de la vía.

Cita: Embid, Irene; de la Mata, Silvia; Mohamed, Yasmina; Parra, Lorena; Sarro, Clara (2024) Ensayo de doble luciferasa para descubrimiento de fármacos en endometriosis. Actas del IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024. XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas. 18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 13 (1): e202403x026. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202403x026 https://dianas.web.uah.es/journal/e202403x026. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Embid I, de-la-Mata S, Mohamed Y, Parra L, Sarro C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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