dianas 7(1) > Antón-Cornejo etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803p02

Exosomas en orina como biomarcadores diagnóstico y pronóstico en el cáncer de próstata.

Alba Antón Cornejo^1, a, Ana María Bajo Chueca^2, b, Ángeles Sanchís Bonet¹

1. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Carretera Alcalá-Meco S/N, Alcalá de Henares.  2. Departamento de Biología de Sistemas. Univerisdad de Alcalá.

a. albaantcor@gmail.com  b. ana.bajo@uah.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión de paneles

Palabras clave: exosomas, cáncer de próstata, biomarcadores, PSMA, diagnóstico, pronóstico.

Resumen

El cáncer de próstata (CaP) es un problema global de salud. Atendiendo a la base de datos de GLOBOCAN el CaP es el segundo tipo de cáncer más frecuente en varones (15%). El descubrimiento del antígeno prostático específico (PSA) supuso un cambio en la forma de diagnosticar y tratar la enfermedad, siendo la herramienta más usada en el cribado y monitorización de la enfermedad. Sin embargo, los beneficios en términos de supervivencia cáncer-específica asociados al cribado con PSA son contradictorios. Los avances alcanzados con las nuevas terapias ponen de manifiesto más aún la necesidad de encontrar biomarcadores que puedan predecir mejor la respuesta a las nuevas terapias y, por tanto, una mejor selección de los pacientes para dichas terapias. La identificación de biomarcadores contenidos en plasma y orina (biopsia líquida) representaría una técnica no invasiva de diagnóstico y pronóstico, siendo de particular importancia puesto que pueden obtenerse en cualquier momento a lo largo del curso de la enfermedad y podrían reflejar mejor la heterogeneidad en el comportamiento del tumor frente a los hallazgos de una biopsia aislada de próstata. Los rápidos avances en las técnicas genómicas y proteómicas han hecho posible identificar un gran número de biomoléculas que portan unos de los marcadores más prometedores, los exosomas. Éstos son pequeñas vesículas de membrana de 30-100 nm contienen proteínas (CD63, LAMP-2, CD9), ADN, genes de fusión, ARNm, microARN (miARN), otros RNA no codificantes y diversos lípidos. En este sentido, el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) es una glicoproteína de membrana celular liberada desde los exosomas, y es por tanto un marcador de la expresión de los mismos en distintos tejidos y en distintos fluidos, como plasma y orina. Una gran variedad de tipos celulares liberan exosomas; entre ellos, eritrocitos, linfocitos, plaquetas, células dendríticas y tumorales. Cuando los exosomas liberan su contenido al espacio extracelular participan como transmisores de señales de comunicación entre células, transfiriendo componentes biológicamente activos. Además, se ha descrito que las células de cáncer de próstata producen un mayor número de exosomas con un contenido diferencial, siendo aún más relevante esta sobreexpresión en células hormono-refractarias y metastásicas. Como la expresión de los exosomas puede modificarse tras tratamiento hormonal, una de las ventajas que pueden ofrecer estos biomarcadores exosomales frente al PSA es su independencia del receptor androgénico, por lo que su expresión no se ve afectada y puede aislarse antes, durante y después del tratamiento. La permeabilidad linfática y sanguínea de los exosomas procedentes de células tumorales, la estimulación de la angiogénesis, el favorecimiento de la migración, el crecimiento de nichos metastásicos, la proliferación celular tumoral y la generación de resistencias a fármacos, son propiedades responsables de la progresión del cáncer. Un biomarcador ideal es áquel que posea una elevada especificidad y sensibilidad en el diagnóstico y pronóstico de enfermedad, con la menor invasividad. El objetivo de este trabajo es presentar una revisión actualizada del papel que tienen los exosomas que se pueden aislar en la orina (prostatosomas) de los varones con CaP. Para ello expondremos la literatura más actualizada en las técnicas que permiten aislarlos (ultracentrifugación secuencial, la ultrafiltación y el uso de anticuerpos conjugados anti-CD9), identificarlos (ensayos de cuantificación proteica, Western blot y microscopía electrónica de transmisión, así como también la determinación de PSMA.

dianas 7(1) > González-Cofrade etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803p07

Molecular basis for the pharmacological activity of terpenes.

Laura González Cofrade, I Cuadrado, S Hortelano, B de las Heras

Universidad Complutense de Madrid.

a. lagonz11@ucm.es; lauragoncof@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión de paneles

Resumen

Natural products have represented an excellent source for drug discovery and development. Among them, diterpenes display many pharmacological properties with therapeutic potential. A series of labdane diterpenes derivatives from solidagenone (isolated from the rhizomes of Solidago chilensis) have been tested for antiinflammatory activity in targets related to the inflammatory process. Uncontrolled inflammation could lead to serious disorders due to the overproduction of inflammatory mediators, in consequence of uncontrolled inflammasome activation and the up-regulation of pro-inflammatory enzymes, playing critical roles in numerous pathological conditions.

dianas 7(1) > Lázaro-Encinas etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803p06

Efecto de la supresión de Pten Y Trp53 en pulmón.

Sara Lázaro Encinas, Miriam Pérez Crespo, Ana Belén Enguita, Laura Gómez Ruiz, Jesús M. Paramio González, Mirentxu Santos Lafuente

CIEMAT.

a. sara.lazaro@ciemat.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión

Resumen

El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer con mayor mortalidad a nivel mundial. Se sitúa entre los que muestran mayor incidencia (sólo en Estados Unidos se diagnostican unos 220.000 casos al año) y peor pronóstico (sólo el 18% de los casos sobreviven a los 5 años) (1,2). Entre los tipos de tumores pulmonares los adenocarcinomas son el tipo más frecuente, sumando cerca de un 40% del total de casos en muchos países desarrollados (3, 4); por otro lado, los carcinomas sarcomatoides son tumores raros, no llegan al 1% de los carcinomas primarios de pulmón, generalmente agresivos y muy difíciles de diagnosticar (5, 6).
Los datos citados muestran la necesidad de conocer los mecanismos moleculares que subyacen al cáncer de pulmón, de encontrar terapias eficientes y nuevas técnicas de diagnóstico. Para ello, el desarrollo de modelos de ratón genéticamente modificados que reproduzcan la enfermedad en humanos es una herramienta esencial. Dado que PTEN y TP53 son dos supresores tumorales muy bien conocidos, que frecuentemente están mutados en cáncer de pulmón (2, 5, 7, 8, 9), hemos generado un nuevo modelo múrido, basado en la desactivación de los genes que codifican para estos supresores.
El objetivo principal de nuestro estudio es el análisis del efecto de la desactivación de los genes Pten y Tpr53 en diferentes tipos celulares de pulmón y la caracterización de los tumores que se desarrollan. Con este fin, se han utilizado ratones adultos con los genes Pten y Tpr53 floxeados, a los que se inocula, por vía intratraqueal, adenovirus que portan la recombinasa cre. Se han utilizado dos construcciones virales: Adeno5-CMV-cre, que dirige la recombinasa a diversos tipos celulares del epitelio del pulmón y Adeno5-K5-cre, que se dirige específicamente a células que expresan queratina K5 (localizadas principalmente en las células basales de la tráquea y bronquio).
Tras un periodo medio de 18 meses post-infección, el 50 % de los ratones infectados (tanto con Adeno5-CMV-cre, como con Adeno5-K5-cre) desarrollan tumores espontáneos. El análisis histológico e inmunohistoquímico (con marcadores específicos) permitió caracterizar los tumores, principalmente, como adenocarcinomas y carcinomas sarcomatoides. Ambos tipos tumorales mostraron activación de la ruta molecular de Akt. También se observó que en los carcinomas sarcomatoides ocurren procesos de transición epitelio-mesénquima. De este estudio podemos concluir que: 1) la desactivación de Pten y Tpr53 en pulmón de ratón conduce al desarrollo espontáneo de adenocarcinomas y de carcinomas sarcomatoides, 2) las células que expresan la queratina K5 actúan como células de origen de ambos tipos tumorales y 3) los carcinomas sarcomatoides desarrollados sufren procesos de transición epitelio-mesénquima.

REFERENCIAS:
1) Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1;136(5):E359-86.
2) Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30.
3) Travis WD. Pathology of Lung Cancer. Clin Chest Med. 2011 Dec;32(4):669-92.
4) Chalela R, Curull V, Enríquez C, Pijuan L, Bellosillo B, Gea J. Lung adenocarcinoma: from molecular basis to genome-guided therapy and immunotherapy. J Thorac Dis. 2017 Jul;9(7):2142-2158
5) Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, Chirieac LR, Dacic S, Duhig E, Flieder DB, Geisinger K, Hirsch FR, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1243-1260.
6) Roesel C, Terjung S, Weinreich G, Hager T, Chalvatzoulis E, Metzenmacher M, Welter S. Sarcomatoid carcinoma of the lung: a rare histological subtype of non-small cell lung cancer with a poor prognosis even at earlier tumour stages. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2017 Mar 1;24(3):407-413.
7) Seidel D, Zander T, Heukamp LC, Peifer M, Bos M, Fernández-Cuesta L, Leenders F, Lu X, Ansén S, Gardizi M, Nguyen C, Berg J et al. A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med. 2013 Oct 30;5(209):209ra153.
8) George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G, Leenders F, Lu X, Fernández-Cuesta L, Bosco G, Müller C, Dahmen I et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015 Aug 6;524(7563):47-53.
9) Hammerman PS, Lawrence MS, Voet D, Jing R, Cibulskis K, Sivachenko A, Stojanov P, McKenna A, Lander ES, Gabriel S, Getz G, Sougnez C et al. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature. 2012 Sep 27;489(7417):519-25.