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dianas 9 (1) Figuer etal 2020 Senescencia celular acelerada en pacientes con enfermedad renal crónica.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003b09

Senescencia celular acelerada en pacientes con enfermedad renal crónica.

1. Universidad Complutense de Madrid, Departamento de Medicina.  2. Universidad Complutense de Madrid, Departamento de Fisiología.  3. Universidad de Alcalá, Departamento de Biología de Sistemas.

aandrea.figuer25@gmail.com; afiguer@ucm.es

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) se caracterizan por un deterioro renal, que tiene como consecuencia la acumulación de toxinas urémicas. Estos pacientes presentan un envejecimiento acelerado (EA), posiblemente asociado con una edad biológica superior a la edad cronológica. El EA de los pacientes con ERC está relacionado con alteraciones fenotípicas y funcionales del sistema inmunitario. La desregulación inmunitaria tiene como consecuencia un empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes con ERC, con un mayor deterioro vascular que provoca un aumento de la incidencia de accidentes cardiovasculares. El EA se atribuye a la acumulación de toxinas urémicas, que son responsables de un aumento de citoquinas proinflamatorias aumentando el estrés oxidativo y ocasionando una inflamación crónica subclínica1. El EA está asociado a un fenotipo celular secretor senescente (SASP), que consiste en la secreción de distintos productos por parte las células senescentes, entre los que se incluyen que conduce a que citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α…), quimioquinas, factores de crecimiento y factores angiogénicos2. La presencia de SAPS está relacionada con alteraciones en el microambiente tisular, aumento de la infiltración leucocitaria y malignificación celular3. Asociado a este SASP, las células inmunitarias sufren cambios, por ejemplo, se asocia con una pérdida de la función tímica y la expansión de la población de células T de memoria, y un incremento proporcional de los linfocitos T CD8 con actividad citotóxica4.
En un estudio observacional transversal llevado a cabo en pacientes con ERC avanzada en diferentes modalidades de tratamiento renal sustitutivo (conservador, hemodiálisis, diálisis peritoneal y trasplante), hemos observado una disminución significativa de los linfocitos T CD4 con respecto a los individuos sanos, siendo especialmente relevante este descenso en pacientes en hemodiálisis. Esto supuso una inversión en el cociente de CD4+/CD8+, característica que también se observa en personas con edad avanzada. Además, iba asociado a un descenso en el porcentaje de linfocitos B5. Sin embargo, no se observaron cambios en las concentraciones de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA), ni en factores del complemento (C3, C4). En conclusión, nuestros resultados muestran un estado de inmunodeficiencia en pacientes con ERC en todas las modalidades de tratamiento renal sustitutivo, que podría estar íntimamente relacionado con el EA asociado a estos pacientes. Estos parámetros pueden ser usados como biomarcadores de complicaciones patológicas en los pacientes con ERC y podrían modularse de forma que se pueden establecer como dianas terapéuticas de seguimiento diagnóstico para establecer tratamientos que puedan revertir y/o prevenir el EA en ERC.


  1. Kooman, J. P., Kotanko, P., Schols, A. M. W. J., Shiels, P. G., & Stenvinkel, P. (2014). Chronic kidney disease and premature ageing. Nature Reviews Nephrology, 10(12), 732–742. doi:10.1038/nrneph.2014.185

  2. Wang, W., Cai, G. & Chen, X. (2017), Cellular senescence, senescence-associated secretory phenotype, and chronic kidney disease", Oncotarget, vol. 8, no. 38, pp. 64520-64533.

  3. Dai, L., Qureshi, A.R., Witasp, A., Lindholm, B. & Stenvinkel, P. (2019), Early Vascular Ageing and Cellular Senescence in Chronic Kidney Disease, Computational and Structural Biotechnology Journal, vol. 17, pp. 721-729

  4. Betjes, M. G., & Litjens, N. H. (2014). Chronic Kidney Disease and Premature Ageing of the Adaptive Immune Response. Current Urology Reports, 16(1). doi:10.1007/s11934-014-0471-9

  5. Pahl MV, Gollapudi S, Sepassi L, Gollapudi P, Elahimehr R, Vaziri ND. (2010) Effect of end-stage renal disease on B-lymphocyte subpopulations, IL-7, BAFF and BAFF receptor expression. Nephrol Dial Transplant. 25(1):205–212. doi:10.1093/ndt/gfp397

Cita: Figuer, Andrea; Serroukh, Nadia; Valera, Gema; Ceprián, Noemí; Morales, Enrique; Alique, Matilde; Carracedo, Julia (2020) Senescencia celular acelerada en pacientes con enfermedad renal crónica. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003b09. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003b09 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003b09. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.75

Copyright: © Figuer A, Serroukh N, Valera G, Ceprián N, Morales E, Alique M, Carracedo J. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) de-Miguel etal 2020 Estudio de la relevancia como diana terapéutica de la DNA polimerasa Theta en la progresión del cáncer de próstata.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003a03

Estudio de la relevancia como diana terapéutica de la DNA polimerasa Theta en la progresión del cáncer de próstata.

Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

airenedemiguelgarcia@gmail.com  bines.diazlaviada@uah.es  cpedroantonio.mateos@uah.es

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La DNA polimerasa Theta (POLQ) ha sido identificada como una proteína fundamental en uno de los mecanismos de reparación de roturas de ADN de doble cadena (DSB), la unión de extremos no homólogos alternativa o Alternative Non-Homologous end-joining (A-NHEJ). El empleo de este mecanismo de reparación que es mutagénico, favorece las alteraciones de la secuencia del DNA, reordenamientos cromosómicos y la inestabilidad genómica, factores que contribuyen al desarrollo de los tumores. La expresión de POLQ es baja en tejidos normales, mientras que su expresión está aumentada en ciertos tipos de tumores, incluidos pulmón, estómago, colon, mama, melanoma y carcinomas de células escamosas orales. La sobreexpresión se ha correlacionado con un peor pronóstico para el paciente y una peor respuesta a los tratamientos. El cáncer de próstata (CP) es el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo y la quinta causa de muerte por cáncer en varones. A pesar de las diversas opciones terapéuticas, en un alto porcentaje de los casos aparecen resistencias y se progresa hasta alcanzar un estadio incurable de la enfermedad, resaltando la importancia en la identificación de nuevas dianas terapéuticas. Además, un gran número de estudios revelan una acumulación de alteraciones genéticas a medida que el CP progresa que afectan a otras vías de reparación de los DSB, sugiriendo un papel importante en la evolución del tumor. Los experimentos llevados a cabo por nuestro grupo sugieren que POLQ es fundamental para la supervivencia de células de CP, ya que su silenciamiento reduce tanto la viabilidad celular como la capacidad para formar colonias en diversas líneas tumorales de CP. Nuestra hipótesis, es, por tanto, que la reparación de DSB mediada por POLQ es fundamental para la progresión de los tumores de próstata. El objetivo del estudio es dilucidar el papel que POLQ puede desempeñar en la supervivencia de las células de CP, así como en la progresión tumoral y en la adquisición de resistencia a los tratamientos actuales.

Cita: de Miguel, Irene; Mora-Rodríguez, J.M; Sánchez-Gómez, Belén; Bort, Alicia; Rodríguez-Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés; Mateos-Gómez, Pedro A. (2020) Estudio de la relevancia como diana terapéutica de la DNA polimerasa Theta en la progresión del cáncer de próstata. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003a03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003a03 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003a03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.60

Copyright: © de-Miguel I, Mora-Rodríguez J, Sánchez-Gómez B, Bort A, Rodríguez-Henche N, Díaz-Laviada I, Mateos-Gómez PA. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Guerrero-Amelín etal 2020 Theorical study for the treatment of Alzheimer’s disease with combined therapy: development and innovation.

dianas 9(1) > Guerrero-Amelín etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e04

Theorical study for the treatment of Alzheimer’s disease with combined therapy: development and innovation.

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

acarolina.guerreroa@edu.uah.es  bstm.97@hotmail.com  cjefrudi@hotmail.es  dvictorlombardo20@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

Neurodegenerative diseases pose a big problem globally, with no effective treatments for their treatment. These diseases are usually linked to age, being one of the main risk factors for them. Every time we find a more globally aged population thanks to advances in Medicine, and the prevalence of these pathologies increases at an exorbitant rate. One of the main diseases within this group is Alzheimer's. This pathology implies a great social (due to the incapacity it produces) and health (due to the care and treatment of these patients) cost and some authors consider it the great pandemic of the 21st century (with 5-7 million new cases per year and 44 million people affected). Alzheimer's disease affects the CNS, characterized by the loss of synapses and memory progressively. However, the biggest problem today is that there are no techniques that help us with early diagnosis and its etiology is unknown. Although numerous hypotheses have been raised to explain its origin (highlighting the Tau, amyloid and cholinergic hypothesis), none of them has been able to explain the real etiopathogenesis of the disease. After an exhaustive study of the signaling pathways and routes involved in Alzheimer's disease, our group has decided, in a completely new way, to address the treatment of this disease from two different points, carrying out a theoretical study of the result of the combined therapy and presenting the experimental design to follow for the development of a new drug that helps these patients. Our strategy is the design of peptides analogous to reticulon 3 (RTN-3), which is a little studied protein whose function is beta-secretase binding (BACE-1, responsible for the formation of amyloid plaques that damage the neuronal tissue and which is counted overexpressed in this pathology) and inhibit it. The other protagonist of the combination therapy is a GSK-3B inhibitor molecule in a non-competitive ATP form (enzyme causing phosphorylation of Tau and its aggregation, forming the characteristic neurofibrillary tangles of Alzheimer's). Our work shows in detail the screening process (High Throughput Screening) to be followed, with all the techniques to be used, for the development of the peptide analogous to RTN-3, in a totally scientific, documented and analyzed way after reviewing the literature, applying Cellular, molecular and animal biology techniques, presenting the expected results in a theoretical way, and showing the process of selecting cell lines, animal models, techniques, instruments and molecules truthfully and totally analogous to reality.

Citation: Guerrero-Amelín, Carolina; Takvor, Samuel; Frutos, Jesús; Lombardo, Víctor (2020) Theorical study for the treatment of Alzheimer’s disease with combined therapy: development and innovation. Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e04 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003e04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.86

Copyright: © Guerrero-Amelín C, Takvor S, Frutos J, Lombardo V. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) San-Isidro etal 2020 Study of utility of liposomes in drug delivery.

dianas 9(1) > San-Isidro etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e03

Study of utility of liposomes in drug delivery.

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

aelisasanisidro@gmail.com  bdelatorrerubio.elena@gmail.com  cjudithrecio1997@gmail.com  dmcooky_8@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

Liposomes are known to be goodsynthetic vesicles making up by a lipidbilayer that create a hidrophilicenviroment inside. The composition of this bilayer can be design and modifychemically to enhance its stability and functionality. It could be use in medicine as driving vehicles and theycan transport polar drugs inside themthat could insert easily into cells byendocytosis. Herein, we pretend to make a theoretical study of directedtherapy using liposomes with aptamersbinding to the layer to directspecifically to target cells. We havecombined a synthetic analogue of theligand of our therapeutic target in itssurface rising the specificity of liposomes. This synthetic analogue waschosen by a HTS essay using a molecular modeling software where wehave changed diferents aminoacids of the ligand in order to increase theaffinity to its receptor and block thesignaling pahtway. Furthermore, weaim for the liposome to take a miRNAas a drug, developing a novel treatmentfor Calcific Aortic Valve Desease (CAVD).

Citation: San Isidro, Elisa; de la Torre-Rubio, Elena; Recio, Judith; Cook, Alberto (2020) Study of utility of liposomes in drug delivery. Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e03 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003e03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.85

Copyright: © San-Isidro E, de-la-Torre-Rubio E, Recio J, Cook A. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Campillo etal 2020 La formación de podosomas y la adhesión de leucocitos es mediada por la Quinasa Ligada a Integrinas en la enfermedad renal crónica (ERC).

dianas 9(1) > Campillo etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003b08

La formación de podosomas y la adhesión de leucocitos es mediada por la Quinasa Ligada a Integrinas en la enfermedad renal crónica (ERC).

1. Departmento de Biología de Sistemas, Unidad de Fisiología, Universidad de Alcalá de Henares, Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias (IRYCIS), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT), REDinREN del Instituto de Salud Carlos III, y NOVELREN de la Comunidad de Madrid, Madrid, España.  3. Fundación para la Investigación Biomédica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España.  4. Unidad de Nefrología del Hospital Universitario Príncipe de Asturias y Departamento de Medicina de la Universidad de Alcalá de Henares, Alcalá de Henares, Madrid, España.

asofia.campillo@edu.uah.es  blourdes.bohorquez@uah.es  celena.gutierrez@edu.uah.es  ddiegogarcia2195@gmail.com  edavid.vaillo@uah.es  fmercedes.griera@uah.es  gsergio.frutos@uah.es  hmanuel.rodriguez@uah.es  idrodriguez.hupa@gmail.com  jlaura.calleros@uah.es

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Los pacientes con ERC tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Las toxinas urémicas unidas a proteínas, como el p-cresol (pc) y el indoxil sulfato (IS), no se pueden eliminar mediante los métodos de hemodiálisis convencional y producen disfunción endotelial induciendo la adhesión y extravasación de leucocitos al endotelio. Dichos procesos pueden llevarse a cabo mediante estructuras de adhesión dinámicas denominadas podosomas. La quinasa ligada a la integrina (ILK) vincula los receptores de adhesión celular, las integrinas y los factores de crecimiento con el citoesqueleto de actina y con diferentes vías de señalización. El objetivo de este estudio fue investigar la implicación de ILK en la formación de podosomas y la adhesión de leucocitos en condiciones urémicas que simulan la ERC. Los experimentos in vitro se realizaron en la línea celular humana de monocitos, THP-1. Las células fueron incubadas con IS (25 y 100 μg ml-1) y pc (10 y 100 μg ml-1) en diferentes tiempos. Se determinaron la viabilidad celular, los niveles de expresión de ILK por Western Blot y RT-qPCR y su actividad quinasa, mediante niveles de fosforilación de P-GSK-3β (Ser9) por Western Blot. Además, ILK fue delecionada con un siRNA específico para analizar la formación de podosomas y la adhesión celular a una matriz de fibronectina, la transmigración de los monocitos y la degradación de la matriz extracelular. También se estudió la colocalización de ILK con cortactina, proteína específica de podosomas. Observamos que las toxinas urémicas no inducen toxicidad en las células THP-1. La actividad de ILK aumentó con el tratamiento de toxinas urémicas a bajas y altas concentraciones, sin cambios en su expresión proteica. La adhesión de los monocitos, la formación de podosomas, la transmigración celular y la degradación de la matriz extracelular fueron significativamente mayores con el tratamiento con toxinas a dosis bajas y altas, mientras que este aumento no se observó con la deleción de ILK. La colocalización de ILK con cortactina confirmó la implicación de ILK en la estructura de los podosomas. Para los experimentos ex vivo, se inyectó tamoxifeno (ratones cKD-ILK) o vehículo (ratones WT) a ratones CRE-LOX, para conseguir la deleción de ILK. Se aislaron las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de los ratones, se trataron con toxinas urémicas y se analizó la adhesión celular a una matriz de fibronectina. En las CMSP de los ratones cKD-ILK se observó una menor adhesión celular, en comparación con los ratones WT, y las toxinas urémicas indujeron un aumento significativo de la adhesión de las CMSP, que fue significativamente menor en las CMSP de los ratones cKD-ILK. Estos datos sugieren que ILK desempeña un papel crítico en los procesos requeridos para la extravasación de leucocitos inducido por la acumulación de las toxinas urémicas y que podría ser una diana terapéutica potencial para el tratamiento del daño vascular asociado con la ERC.

Cita: Campillo, Sofía; Bohorquez, Lourdes; Gutiérrez-Calabrés, Elena; García- Ayuso, Diego; Vaillo, David; Griera, Mercedes; de Frutos, Sergio; Rodríguez-Puyol, Manuel; Rodríguez-Puyol, Diego; Calleros, Laura (2020) La formación de podosomas y la adhesión de leucocitos es mediada por la Quinasa Ligada a Integrinas en la enfermedad renal crónica (ERC). Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003b08. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003b08 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003b08. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.74

Copyright: © Campillo S, Bohorquez L, Gutiérrez-Calabrés E, García--Ayuso D, Vaillo D, Griera M, de-Frutos S, Rodríguez-Puyol M, Rodríguez-Puyol D, Calleros L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) San-Isidro etal 2020 Theoretical design of combined therapy with BMPR inhibitor and RUNX-2 miRNA in the CAVD.

dianas 9(1) > San-Isidro etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e02

Theoretical design of combined therapy with BMPR inhibitor and RUNX-2 miRNA in the CAVD.

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

aelisasanisidro@gmail.com  bdelatorrerubio.elena@gmail.com  cjudithrecio1997@gmail.com  dmcooky_8@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La enfermedad de la válvula aórtica calcificada (EVAC) es una enfermedad caracterizada por la diferenciación de las células intersticiales de la válvula hacia un fenotipo pre-osteoblástico. Esta diferenciación celular produce una matriz calcificada, causando de esta forma un remodelaje tisular que conlleva a la estenosis aórtica y a una pérdida de la funcionalidad. Nuestro proyecto se enfoca en evitar la diferenciación osteoblástica inhibiendo la cascada de señalización de BMP2 y el factor de transcripción RUNX-2. Para ello planteamos el siguiente diseño teórico de la investigación que se realizaría para llevar a cabo el descubrimiento de 2 posibles fármacos empleados sinérgicamente en una terapia combinada.

Cita: San Isidro, Elisa; de la Torre, Elena; Recio, Judith; Cook, Alberto (2020) Theoretical design of combined therapy with BMPR inhibitor and RUNX-2 miRNA in the CAVD. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e02 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003e02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1

Copyright: © San-Isidro E, de-la-Torre E, Recio J, Cook A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Carrasco-Rubio etal 2020 Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (comunicación).

dianas 9(1) > Carrasco-Rubio etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003e01

Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (comunicación).

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

alauralcr20@hotmail.com; lcrlaura20@gmail.com  blaligonzalezc16@gmail.com  cjavier.mzdr@gmail.com  dmartinezpasabadosirene@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central caracterizada por una muerte progresiva neuronal que afecta principalmente a regiones corticales del cerebro y parte del sistema límbico. Se producen alteraciones en la memoria, el lenguaje, la percepción, la orientación y las funciones ejecutivas, siendo una de las principales causas de demencia en el mundo. Una de las principales características de la EA es la aparición de placas seniles o amiloides. Las placas seniles son depósitos extra-neuronales conformados por la acumulación del péptido Aβ-42 (péptido β-amiloide), producido por la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) por β-secretasa y γ-secretasa. En cambio, la escisión no patológica de APP se produce por α-secretasa y γ-secretasa. Se prevé que la EA afecte a más de 150 millones de personas para 2050, convirtiéndose en un problema socioeconómico grave. Pese a todos los esfuerzos, aún no se ha conseguido ninguna terapia efectiva. Debido a la ineficacia en las terapias contra las dianas terapéuticas conocidas actualmente, en el presente trabajo hemos investigado la proteína SFRP1 como una nueva diana terapéutica potencial. SFRP1 se encuentra sobre-expresada en pacientes con EA produciendo inhibición de ADAM10 (α-secretasa), favoreciendo la formación del péptido β-amiloide. Hemos desarrollado, de forma teórica, un proyecto para conseguir compuestos que inhiban SFRP1 e impidan su unión a ADAM10, de forma que esta α-secretasa pueda realizar su función. Para este proyecto teórico asumimos que disponemos de una librería con numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñamos un proceso de drug discovery con el objetivo de conseguir un compuesto con capacidad de inhibir a SFRP1 cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para ello hemos desarrollado un pre-cribado computacional y un posterior ensayo de alto rendimiento (HTS) mediante FRET. Este ensayo nos permitiría identificar qué compuestos cuentan con un mayor porcentaje de inhibición y serían re-evaluados con ensayos HTS para seleccionar aquellos con menor IC-50 y mayor selectividad frente a SFRP1. A continuación, se evaluarán mediante un ensayo PAMPA los compuestos con capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y se realizarán estudios in vivo en células telencefálicas e in vitro en modelos de murinos de EA para confirmar su eficacia. Por último, se desarrollarían estudios pre-clínicos de farmacología y toxicología de los compuestos seleccionados, como paso previo al estudio del fármaco en ensayos clínicos para comprobar si finalmente podría usarse como tratamiento de la EA.

Citation: Carrasco-Rubio, Laura; González-Carrion, Eulalia; Martínez-del-Río, Javier; Martínez-Pasabados, Irene (2020) Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (comunicación). Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003e01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003e01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003e01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.83

Copyright: © Carrasco-Rubio L, González-Carrion E, Martínez-del-Río J, Martínez-Pasabados I. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Gutiérrez-Calabrés etal 2020 Incremento de calpaínas 1 y 2 durante el desarrollo de enfermedad renal crónica en ratones alimentados con una dieta rica en adenina.

dianas 9(1) > Gutiérrez-Calabrés etal

dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003b07

Incremento de calpaínas 1 y 2 durante el desarrollo de enfermedad renal crónica en ratones alimentados con una dieta rica en adenina.

Dpto. Biología de Sistemas. Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá. Crta. Madrid - Barcelona Km 33,600 28871 - Alcalá de Henares (Madrid).

aelena.gutierrez@edu.uah.es

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Las calpaínas son cisteín-proteasas intracelulares que juegan un papel crítico en el remodelado celular, estando implicadas en múltiples procesos biológicos ligados a los mecanismos de daño y reparación tisular. Además, son liberadas a la circulación, pudiendo ejercer acciones sistémicas de consecuencias patológicas. El objetivo de este estudio fue investigar el papel de las calpaínas en la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un modelo experimental de daño renal crónico inducido por adenina. Para ello alimentamos durante 2 semanas a ratones C57BL/6 con una dieta con un 0,2% de adenina (A). Los animales que reciben esta dieta desarrollan un daño tubulointersticial similar al observado en pacientes con ERC. Como controles se utilizaron ratones con una dieta estándar (C). La función renal se evaluó midiendo el BUN y la creatinina (mg/dl) en plasma. Los marcadores de fibrosis (colágeno tipo I y fibronectina) se determinaron mediante RT-qPCR. Los cambios en el contenido renal de calpaínas 1 y 2 se analizaron mediante western blot (contenido proteico), y RT-qPCR (expresión génica). Nuestros resultados mostraron cambios funcionales y estructurales a nivel renal en los ratones alimentados con adenina, con un aumento de BUN (A: 72 mg/dl, C: 28 mg/dl, p < 0.05), creatinina (A: 0.58 mg/dl, C: 0.25 mg/dl, p < 0.05), expresión génica de colágeno tipo I (A: 12.9 unidades, C: 1.2 unidades, p < 0.05) y expresión génica de fibronectina (A: 3.46 unidades, C: 1.3 unidades, p < 0.05). Además, el contenido proteico de calpaínas 1 (A: 1.27 unidades, C: 0.78 unidades, p < 0.05) y 2 (A: 1.30 unidades, C: 0.66 unidades, p < 0.05) fue significativamente mayor en los ratones con dieta rica en adenina respecto a los controles. Al mismo tiempo, observamos un aumento significativo en la expresión génica de calpaína 1 (A: 4.21 unidades, C: 0.51 unidades, p < 0.05) y 2 (A: 4.93 unidades, C: 0.56 unidades, p < 0.05) en el modelo de adenina en comparación con los ratones con dieta estándar. Nuestros resultados demuestran que la expresión de calpaína 1 y 2 en el tejido renal aumenta al progresar la ERC. Además, encontramos correlaciones estadísticamente significativas entre el contenido renal de proteínas y ARNm de calpaínas 1 y 2 y el BUN y creatinina plasmáticos (p < 0.05, r entre 0.79 y 0.92), así como entre el contenido proteico de calpaína 2 y la expresión de ARNm de colágeno tipo I (p < 0.05, r = 0.76). Estos datos sugieren una posible relación directa entre el contenido renal de calpaínas 1 y 2 y la pérdida de función renal, en parte debido probablemente a la modulación de los cambios fibróticos en los ratones alimentados con adenina. Sugerimos una implicación de las calpaínas 1 y 2 en el desarrollo de ERC. Por lo tanto, el bloqueo efectivo de calpaína o su regulación negativa podría ser útil como estrategia terapéutica para prevenir la ERC. Son necesarios más experimentos para establecer la relación entre estos factores.

Cita: Gutiérrez-Calabrés, Elena; Campillo, Sofía; Bohórquez, Lourdes; Griera, Mercedes; García-Ayuso, Diego; Vaillo, David; de Frutos, Sergio; Rodríguez-Puyol, Manuel; Calleros, Laura; Rodríguez-Puyol, Diego (2020) Incremento de calpaínas 1 y 2 durante el desarrollo de enfermedad renal crónica en ratones alimentados con una dieta rica en adenina. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003b07. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003b07 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003b07. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.73

Copyright: © Gutiérrez-Calabrés E, Campillo S, Bohórquez L, Griera M, García-Ayuso D, Vaillo D, de-Frutos S, Rodríguez-Puyol M, Calleros L, Rodríguez-Puyol D. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Reventun etal 2020 Bisphenol A induces coronary endothelial cell necroptosis by activating RIP3 /CamKII dependent pathway.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003b06

Bisphenol A induces coronary endothelial cell necroptosis by activating RIP3 /CamKII dependent pathway.

Universidad de Alcalá.

asandrasanchez07@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Citation: Reventun, Paula; Sanchez-Esteban, Sandra; Cook, Alberto; Cuadrado, Irene; Roza, Carolina; Moreno-Gomez-Toledano, Rafael; Muñoz, Carmen; Zaragoza, Carlos; Bosch, Ricardo J; Saura, Marta (2020) Bisphenol A induces coronary endothelial cell necroptosis by activating RIP3 /CamKII dependent pathway. Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003b06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003b06 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003b06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.72

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dianas 9 (1) Reventun etal 2020 Deletion of endothelial ILK ​accelerates the development of calcific aortic valve disease​.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003b05

Deletion of endothelial ILK ​accelerates the development of calcific aortic valve disease​.

Universidad de Alcalá.

asandrasanchez07@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Citation: Reventun, Paula; Sanchez-Esteban, Sandra; Castro, Mercedes; Trilla, Cristina; Hernández, Ignacio; López-Menéndez, Jose; Zaragoza, Carlos; Saura, Marta (2020) Deletion of endothelial ILK ​accelerates the development of calcific aortic valve disease​. Proceedings of the V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003b05. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003b05 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003b05. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.71

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