dianas 14(1) > Delgado-Marín etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x023

miRNAs como biomarcadores y moduladores potenciales en la progresión de la calcificación de la válvula aórtica (CAVD).

María Delgado Marín^a, Alberto Cook Calvete, Sandra Sánchez, Mercedes Castro, Silvia Moreta, José López-Menéndez, José Luis Zamorano, Carlos Zaragoza, Marta Saura

Universidad de Alcalá. Biología de Sistemas. Unidad de Fisiología.

a. maria.delgadom@uah.es; mariadm.2898@gmail.com

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: CAVD; ILK; miARNs

Resumen

La estenosis de la válvula aórtica (EVA) es el trastorno valvular cardíaco más común, causado por la calcificación de la válvula (CAVD). En cuanto a su etiología, comienza con una marcada inflamación crónica, desencadenando fibrosis y calcificación de la matriz extracelular, lo que conduce al estrechamiento del orificio valvular. Los métodos de diagnóstico más empleados son la ecocardiografía y la tomografía computarizada. Sin embargo, actualmente no existen fármacos capaces de retrasar o prevenir la progresión de esta enfermedad. Así, el único tratamiento que se aplica es el reemplazo de la válvula aórtica, técnica que presenta limitaciones importantes, ya que suele requerir un nuevo reemplazo antes de 15 años.
Debido a las escasas terapias para prevenir o paliar la CAVD, resulta fundamental explorar nuevos biomarcadores que mejoren nuestra comprensión de esta patología. En este contexto, los microARNs (miRNAs) se han convertido en objeto de creciente interés. Estos miRNAs son secuencias de ARN no codificante que regulan la expresión genética. Algunos de ellos, conocidos como miRNAs circulantes, pueden alterar su expresión en distintos estados fisiológicos y patológicos y se mantienen estables en circulación al estar protegidos en vesículas extracelulares o asociados a lipoproteínas de alta densidad. Por lo tanto, los miRNAs ofrecen una ""huella molecular"" precisa que puede complementar a los marcadores actuales y proporcionar información valiosa para el diagnóstico y tratamiento de la CAVD.
En este contexto, trabajar con un modelo murino condicional de deleción de ILK (Integrin-Linked Kinase) específico en células endoteliales que desarrolla calcificación en la válvula aórtica es crucial para validar miRNAs relacionados con la CAVD. De esta manera, podemos estudiar no solo los mecanismos de la enfermedad, sino también identificar los miRNAs que podrían servir como biomarcadores para un diagnóstico más precoz.

dianas 14(1) > Cook-Calvete etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x021

El papel de ILK en la disfunción endotelial: vesículas extracelulares como mediadores de la inflamación vascular.

Alberto Cook-Calvete, María Delgado-Marín, Silvia Moreta, Marta Saura

Universidad de Alcalá.

a. mcooky_8@hotmail.com

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Extracellular Vesicles; ILK; endothelial activation; vascular remodelling

Resumen

El endotelio desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis vascular, y su disfunción es un sello distintivo de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la hipertensión. Dentro de este contexto, la quinasa asociada a integrinas (ILK) ha surgido como un regulador clave de la función endotelial, preservando la actividad de eNOS y atenuando la inflamación. Sin embargo, los mecanismos específicos por los cuales la pérdida de ILK contribuye a la patología vascular siguen sin estar completamente esclarecidos. En este estudio, exploramos el impacto de la deleción endotelial de ILK en el daño microvascular y la activación endotelial, utilizando un modelo de ratón con eliminación específica de ILK en el endotelio (ecILK-cKO). Nuestros resultados demuestran que la pérdida de ILK desencadena la liberación de vesículas extracelulares (EVs) con un perfil proinflamatorio, las cuales amplifican la disfunción endotelial. Este proceso se refleja en un aumento en la expresión de marcadores de activación endotelial como iNOS e ICAM, infiltración de macrófagos y una respuesta inflamatoria sostenida.Además, las EVs circulantes derivadas de ratones ecILK-cKO (cEVecILK-cKO) inducen activación endotelial e inflamación vascular cuando se administran a ratones sanos, promoviendo reclutamiento de células inmunes perivasculares, remodelación microvascular y fibrosis. La exposición prolongada a estas EVs exacerba el daño vascular y se asocia con una progresión hacia disfunción cardíaca, caracterizada por reducción en la fracción de eyección, aumento de fibrosis y remodelación vascular. En conjunto, nuestros hallazgos identifican a ILK como un regulador esencial en la supresión de la inflamación endotelial y resaltan el papel de las EVs como mediadores clave de la comunicación endotelial en la patología cardiovascular. La modulación de la señalización mediada por EVs dependientes de ILK podría representar una estrategia terapéutica innovadora para prevenir el daño microvascular y la remodelación cardíaca en enfermedades isquémicas y en la insuficiencia cardíaca.

dianas 14(1) > Fernández-Vega etal

dianas | Vol 14 Num 1 | marzo 2025 | e202503x004

NLRP3 inflammasome inhibition by dehydroisohispanolone confers cardioprotection against doxorubicin-induced cardiotoxicity.

Eva Fernández-Vega, Beatriz de las Heras, Sonsoles Hortelano, Irene Cuadrado

1. Dpto. de Farmacología, Farmacognosia y Botánica, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Pl. de Ramón y Cajal, s/n, Moncloa - Aravaca, 28040 Madrid.  2. Unidad de Terapias Farmacológicas, Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), ISCIII, Madrid.

a. evfern08@ucm.es  b. lasheras@ucm.es  c. shortelano@isciii.es  d. icberrocal@ucm.es

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Keywords: Dehydrohispanolone; Cardioprotection; Doxorubicin; NLRP3 inflammasome; Inflammation

Abstract

Cardiovascular diseases and cancer are among the leading global health challenges. Doxorubicin (DOX), a widely prescribed chemotherapeutic agent, has effective anticancer effects but is associated with severe cardiotoxicity. Growing evidence highlights the key role of inflammasomes, particularly NLRP3, in DOX-induced damage. NLRP3 activation leads to the release of proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18, and triggers pyroptotic cell death. Thus, targeting the inflammatory response driven by the NLRP3 inflammasome may offer a promising strategy to mitigate this cardiotoxicity. Diterpenes are promising cardioprotective agents. Among them, dehydroisohispanolone (DIH), derived from the labdane diterpene hispanolone, has exhibited both anti-inflammatory and cardioprotective properties against myocardial infarction and has recently been identified as an NLRP3 inhibitor. This study evaluates the cardioprotective effects of DIH against DOX-induced toxicity. AC16 cardiomyocytes and THP-1 macrophages were used to assess the effects of DIH. Our results revealed that DIH significantly reduced the release of pro-inflammatory interleukins IL-1β and IL-18 and decreased pyroptotic cell death in both cell types. Furthermore, DIH impaired caspase-1 activation in cardiomyocytes and reduced the expression of gasdermin-N and pro- and cleaved forms of caspase-1 and IL-1β. Importantly, DIH also exerted immunoprotective effects in THP-1 macrophages, suggesting its potential to preserve immune cell function during DOX treatment. Overall, these findings highlight DIH as a promising cardioprotective and anti-inflammatory agent capable of mitigating DOX-induced cardiotoxicity, underscoring its therapeutic potential in cancer treatment.