dianas 9 (1) Díaz-Gago etal 2020 Estudio de la dependencia y regulación de la síntesis de ácidos grasos en células tumorales tiroideas que expresan el oncogén V600EBRAF.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003a06

Estudio de la dependencia y regulación de la síntesis de ácidos grasos en células tumorales tiroideas que expresan el oncogén V600EBRAF.

Universidad de Alcalá.

asergio.diazgago@edu.uah.es

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El cáncer de tiroides es la malignidad más común del sistema endocrino. El subtipo de cáncer de tiroides más agresivo es el carcinoma anaplásico tiroideo (ATC). Una mutación frecuentemente observada en los ATC es V600EBRAF, la cual provoca la activación constitutiva de la quinasa, favoreciendo así la progresión tumoral. Durante el tratamiento consistente en la inhibición de V600EBRAF, en algunos casos, se desarrollan resistencias, por lo que es necesario la búsqueda de nuevas terapias para el tratamiento de tumores con dicha mutación. Puesto que las células tumorales dependen en gran medida del metabolismo lipídico para satisfacer sus requerimientos proliferativos y energéticos, su modulación ofrece una buena opción para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas. De hecho, se ha observado que la inhibición de rutas metabólicas, como la síntesis de ácidos grasos (AG), tiene efectos antiproliferativos en células tumorales. Por ello, nuestro objetivo es determinar si las células 8505C y BHT101, derivadas de ATC y que expresan V600EBRAF, dependen de la síntesis de AG para su supervivencia. Nuestros resultados demuestran que las células dependen de la síntesis de AG para la supervivencia celular, debido a que el C75, un inhibidor de la ácido graso sintasa (FASN), provoca un descenso en la viabilidad dependiente de la dosis y tiempo empleados. Este descenso en la viabilidad se debe a que el C75 provoca un arresto del ciclo celular en las fases G2/M que acaba induciendo muerte celular por apoptosis. Posteriormente, habiendo visto la dependencia de nuestras células por la síntesis de AG, estudiamos la posible regulación que ejerce V600EBRAF en la expresión y/o actividad de enzimas implicadas en dicha ruta. El inhibidor de V600EBRAF PLX4720 provoca un descenso en la expresión de FASN, explicable por el hecho de que también descienden los niveles de SREBP1 maduro. El descenso en los niveles de proteínas implicadas en la lipogénesis se debe a que la inhibición de V600EBRAF, y por tanto de la vía ERK/MAPK, provoca la activación de AMPK y la inhibición de mTORC1, siendo ambos reguladores del proceso de maduración de SREBP1. Además, la inhibición la vía ERK/MAPK que provoca el PLX4720 aumenta la fosforilación inhibitoria, producida por AMPK, en la acetil-CoA carboxilasa (ACC), por lo que disminuye su actividad. Por último, estudiamos el uso de la terapia combinada consistente en la inhibición conjunta de V600EBRAF y la síntesis de AG. El uso combinado de PLX4720 y C75 no tiene efecto aditivo en la inhibición de la viabilidad ni en la inducción de la apoptosis. Esto puede ser debido a que ambos inhibidores provocan arrestos del ciclo celular en distintas fases, así como efectos contrarios de la actividad de proteínas como ERK, mTORC1 y AMPK, y por tanto, ejercen efectos opuestos en la maduración de SREBP1.

Cita: Díaz Gago, Sergio; Gallego Tamayo, Beatriz; Baquero Valls, Pablo; Chiloeches Gálvez, Antonio (2020) Estudio de la dependencia y regulación de la síntesis de ácidos grasos en células tumorales tiroideas que expresan el oncogén V600EBRAF. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003a06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003a06 http://www3.uah.es/dianas?e202003a06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.63

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