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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003cc01

Investigación Translacional en Bio-Medicina. Terapia de transferencia celular adoptiva: Restauración de la respuesta celular citotóxica específica mediante la modulación del check-point 4-1BB/TRAF1.

Juan Ramón Larrubia

Unidad de Hepatología Translacional. Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Hospital Universitario de Guadalajara. Universidad de Alcalá. Sescam. C/ Donante de Sangre s/n 19002 Guadalajara.

juan.larrubia@uah.es

Conferencia de Clausura
V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Inmunoterapia; Terapia de trasferencia celular adoptiva; Respuesta celular citotóxica; IL-7; PD-1; 4-1BB; TRAF1

Resumen

Las células CD8 específicas contra el VHC se encuentran agotadas durante la infección persistente (IP). En este proceso podría estar involucrada la vía co-estimuladora positiva 4-1BB, a través de la pérdida de su transductor de señalización TRAF1. En este estudio se analizó el papel de TRAF1 y su modulación como potencial agente inmuno-terapéutico. Material y métodos: Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica de pacientes HLA-A2+ con infección por VHC-genotipo 1; 42 con infección resuelta tras tratamiento anti-viral (IR) y 35 con IP. Las células CD8+ NS31073 y NS31406 específicas contra el VHC se estudiaron por tecnología pentamérica. Se analizaron directamente exvivo los siguientes fenotipos: PD-1, CD127, Mcl-1 y TRAF1. Se evaluó la capacidad efectora de dichas células mediante la proliferación antígeno-específica. Se analizó la modulación de TRAF1 tras tratamiento con IL-7. En pacientes con IP, se estudió el efecto sobre la capacidad proliferativa del tratamiento con IL-7/4-1BBL, en presencia y ausencia del bloqueo de la vía PD-1/PD-L1. Se registraron el tiempo de evolución y grado de fibrosis hepática. Los experimentos se realizaron mediante citometría de flujo. Resultados: La duración de la infección y la progresión de la fibrosis se correlacionaron de manera negativa con la detección de células CD8+/pentámero+ en IR e IP. En los pacientes con IP, las células CD8+/pentámero+ tenían alterada la capacidad proliferativa en comparación con los pacientes con IR, siendo este daño más acusado cuando estas células no son detectables exvivo. En los casos IP con duración de la infección corta/media, se detectaron células CD8+/pentámero+ que expresaban PD-1alto/CD127bajo/TRAF1bajo. Tras el encuentro antigénico, la expresión de TRAF1 se correlacionó de manera positiva con CD127, Mcl-1, y capacidad proliferativa, pero de manera negativa con PD-1. El tratamiento con IL-7 in-vitro indujo la expresión de TRAF1 en las células CD8+/pentámero+. En los pacientes con IP, el tratamiento in-vitro con IL-7/4-1BBL mejoró la capacidad de expansión en aquellos casos con duración de la infección corta/media. Sin embargo, en aquellos pacientes de larga duración de la enfermedad, fue necesario combinar el tratamiento anterior con el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 para conseguir recuperar la respuesta. Conclusiones: Durante la IP, las células CD8 específicas contra el VHC presentan una hipo-reactividad asociada a una pérdida de TRAF1. En los casos de infección corta/media, esta respuesta puede restaurarse mediante la inducción de la vía 4-1BB/TRAF1 con el tratamiento de 4-1BBL e IL-7. En los casos de larga duración de la enfermedad, las células CD8 específicas contra el VHC no se detectan normalmente, pero el tratamiento anterior combinado con el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1, puede restaurar la reactividad celular en pacientes fibrosantes lentos.