dianas 10(1) > Escobar-Doncel etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa04

Estrategia terapéutica basada en análogos de ANXA1 para el tratamiento de la fibrosis quística.

Beatriz Escobar Doncel, Susana Mendoza Tamajón, Miriam Morales Gallego, Rocío Ruiz Jiménez

Máster Universitario en Dianas Terapéuticas en Señalización Celular, Investigación y Desarrollo. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá, 28871, Alcalá de Henares, Madrid, España.

a. beatrizescobardoncel1998@gmail.com  b. smendozatamajon@outlook.es  c. miriam_moralesgallego@outlook.com  d. rocioruizjimenez96@outlook.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Fibrosis Quística (FQ), inflamación, Fosfolipasa A2α citosólica (cPLA2α), Anexina A1 (ANXA1), diana terapéutica

Resumen

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica crónica de origen genético que cursa con anomalías en las mucosas epiteliales, siendo el pulmón el órgano principalmente afectado. A nivel mundial, se estima que solo 70.000 personas padecen la enfermedad por lo que actualmente es reconocida como una enfermedad rara. La ausencia de un tratamiento específico y eficaz, junto con la baja esperanza de vida, pone de manifiesto la necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan desarrollar tratamientos para mejorar la calidad de vida y curar la enfermedad. La FQ tiene su origen en una mutación puntual que afecta al canal transmembrana regulador de la fibrosis quística (CFTR), un canal de cloro esencial en la homeostasis de agua e iones. A nivel pulmonar, dicha mutación causa una pérdida de función del canal y aumenta la secreción mucosa, lo que genera una inflamación persistente, favorece la obstrucción de vías aéreas y dificulta una correcta función pulmonar. A nivel molecular, se ha descrito un aumento de la actividad de la enzima fosfolipasa A2α citosólica (cPLA2α) en células epiteliales y neutrófilos como responsable de la inflamación, debido a su capacidad de producir una gran cantidad de mediadores proinflamatorios. En condiciones fisiológicas, la actividad de PLA2 está regulada por anexina A1 (ANXA1), que ejerce un papel inhibitorio; sin embargo, se ha observado que los pacientes con FQ presentan niveles reducidos de este inhibidor, lo que provoca un desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y pro-resolución, que se traduce en la pérdida de la homeostasis. Este proyecto tiene como objetivo identificar un análogo de ANXA1 con capacidad de inhibir la actividad de la cPLA2α tanto en células epiteliales como en neutrófilos a nivel pulmonar, posibilitando una resolución inflamatoria y evitando, en última instancia, las afecciones que conducen al paciente al trasplante de pulmón. Mediante ensayos biológicos de cribado, ensayos in vitro e in vivo, se pretende seleccionar, optimizar y evaluar compuestos específicos que, administrados por vía inhalatoria y con efecto local, disminuyan drásticamente la inflamación sin ocasionar grandes efectos secundarios no deseados a los pacientes. A falta de una validación formal, este proyecto propone a los análogos de ANXA1 como tratamiento innovador y potencialmente terapéutico que ejerce un papel directo sobre la desregulación inflamatoria que caracteriza a los pacientes con fibrosis quística.

dianas 10(1) > Calafell-Segura etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa02

Estudio teórico sobre el empleo de la proteína CagA de Helicobacter pylori como diana terapéutica para la prevención del cáncer gástrico

Josep Calafell Segura, Manuel Collado Valero, Íñigo Marquet de Solís, Javier Vicente Gutiérrez

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. pepcalafell98@gmail.com  b. manualmansa98@gmail.com  c. imarquetdesolis@gmail.com  d. javiervicentegutierrez@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Cáncer gástrico; Helicobacter pylori; CagA; dominio CM; HTS

Resumen

El cáncer gástrico (GC) es la cuarta neoplasia más diagnosticada en el mundo, siendo la segunda causa de muerte por tumor. Hay diversos factores de riesgo que favorecen el desarrollo de la enfermedad como alcohol, tabaco o dieta, entre otros, pero el principal es Helicobacter pylori. H. pylori infecta la mucosa gástrica en un 50% de la población global. Esta bacteria es resistente al ácido del estómago promueve una inflamación crónica y prolongada a la cual se le asocia un 90% de los GC non-cardia. El tratamiento actual frente a esta infección consiste en la administración de antibióticos de amplio espectro, pero su uso prolongado desemboca en problemas de multirresistencia. Por ello este proyecto teórico propone una futura estrategia terapéutica para la prevención del GC. H. pylori inyecta a las células epiteliales del estómago una proteína denominada CagA. CagA desregula diferentes vías de señalización aumentando la proliferación y migración celular, desarrollando un fenotipo tumoral. Esta es una proteína multidominio, entre los cuales destaca el dominio de multimerización CM. El dominio CM aumenta la estabilidad de la proteína permitiendo una señalización más duradera, es decir, manteniendo las vías exacerbadas. Entre sus funciones destaca su interacción con la quinasa PAR-1 inhibiéndola, lo cual auspicia la proliferación y migración. Tras observar la importancia de este dominio, hemos desarrollado de forma teórica un proyecto para conseguir compuestos que inhiban el CM cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para este proyecto asumimos que disponemos de una librería con sus numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñaremos un proceso de “drug discovery”. Inicialmente, se realiza un cribado de alto rendimiento (HTS) de los compuestos, mediante un kit comercial sensible a la actividad quinasa de PAR-1 en microplacas. A partir de los resultados (HITs) se realizarán ensayos in vitro e in vivo para testar la eficacia, selectividad y toxicidad de los mismos. Tras la obtención de los candidatos más prometedores se realizarán modificaciones sucesivas con el fin de obtener la mejor versión de los inhibidores, con la esperanza de ser utilizados en clínica para la prevención del cáncer gástrico.

dianas 10(1) > Barrios-Gumiel etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa01

Theoretical development for the discovery of a drug as a treatment of primary dysmenorrhea.

Óscar Barrios Gumiel, María Cuesta Corral, María Delgado Marín, María González Morán

Universidad de Alcalá.

a. oscar.barrios@edu.uah.es  b. mcuesta.1@alumni.unav.es; maria.cuesta@edu.uah.es  c. mariadm.2898@gmail.com  d. gonzaalezmary@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Keywords: Primary dysmenorrhea; Drug discovery

Abstract

Primary dysmenorrhea is a gynecological disease that causes pain at the beginning of menstruation without any identifiable factor that causes it. It is also a very prevalent disease among the female population. However, it has not received the necessary attention to be able to alleviate it. Therefore, we propose a theoretical development whose main objective is to find a drug that specifically mitigates it. In this way, we propose both high-throughput screening (HTS) and pre-clinical studies in vitro and in vivo. All these applying techniques established and recognized by the scientific community. With this, we want to encourage the investigation of primary dysmenorrhea, a disease that is as underlying as it is neglected.

dianas 10(1) > Blanco etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa03

Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la Enfermedad Celíaca.

Sara Blanco, Sagrario Corrales, Isabel Gómez, Laura Lebrón, Laura Madrid

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

a. sarukaras@gmail.com  b. sagrariocorrales@gmail.com  c. isabelgomezcalcerrada@gmail.com  d. lauralebronmora@gmail.com  e. lauramadrid98@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Enfermedad celíaca; Gliadina; Zonulina; Uniones estrechas; PAR2

Resumen

La enfermedad celíaca tiene una prevalencia de entre el 1-2% de la población mundial, siendo ésta una enfermedad autoinmune caracterizada por una reacción inmunológica exacerbada causada por algunas de las proteínas que conforman el gluten, como la gliadina. En el transcurso de la enfermedad, los péptidos de gliadina son transportados desde el lumen intestinal hacia la lámina propia a través de los enterocitos que conforman el epitelio intestinal. Existen dos vías principales para el transporte de sustancias a través del epitelio intestinal, la vía transcelular y la paracelular, cobrando esta última una gran importancia en el transporte de gliadina al ser un péptido de gran tamaño. El transporte paracelular se debe al desensamblaje y pérdida de las uniones estrechas que mantienen unidos los enterocitos entre sí, provocando la entrada a gran escala de la gliadina. En este proceso, la zonulina adquiere un papel clave, al ser la proteína encargada de iniciar la correspondiente señalización que dará lugar al aumento de la permeabilidad paracelular. El objetivo de este estudio es evitar la pérdida de las uniones estrechas para disminuir el transporte de gliadina y con ello, la correspondiente respuesta inflamatoria y daño al epitelio. Para ello proponemos un inhibidor específico para la zonulina en el lumen que impida su unión con el receptor PAR2, basándonos en un estudio teórico que comprende un proceso de cribado (ensayo High Throughput Screening o HTS), además de distintos ensayos in vitro e in vivo para optimizar las características farmacológicas del posible inhibidor.