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dianas 10 (1) Díaz-Gago etal 2021 La autofagia regula el metabolismo y la supervivencia de las células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF.

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dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103a12

La autofagia regula el metabolismo y la supervivencia de las células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF.

Universidad de Alcalá. Departamento de Biología de Sistemas. Alcalá de Henares, 28871, Madrid, España.

asergio.diazgago@edu.uah.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

El cáncer de tiroides es la malignidad más común del sistema endocrino. En un porcentaje significativo de este tipo de carcinomas, la proteína quinasa BRAF se encuentra mutada, dando lugar a proteínas oncogénicas que favorecen la progresión tumoral. Entre ellas, V600EBRAF está presente en el 60% de carcinomas y se ha relacionado con tumores muy agresivos. A pesar de que en los últimos años se han desarrollado inhibidores selectivos de V600EBRAF, en algunos casos, aparecen resistencias que resultan en una baja respuesta terapéutica por parte de estos compuestos. Por su parte, la autofagia es un proceso catabólico en el que las células reciclan componentes citoplasmáticos a través de la formación de vesículas de doble membrana llamadas autofagosomas. Además de su papel en el mantenimiento de la homeostasis celular, la autofagia se induce en respuesta a determinadas condiciones de estrés, permitiendo a la célula adaptarse y sobrevivir ante situaciones desfavorables. Asimismo, en los últimos años, se ha demostrado que la autofagia contribuye al control del metabolismo de las células tumorales, favoreciendo así, tanto el desarrollo tumoral, como la supervivencia tras el tratamiento con agentes anticancerígenos. Por tanto, en este trabajo nos proponemos estudiar el papel de la autofagia en el metabolismo de las células tumorales tiroideas y su contribución a la resistencia a inhibidores de V600EBRAF. Para ello, mediante la técnica CRISPR/Cas9, generamos nuevas líneas tumorales tiroideas knockout para los genes ULK1 y ATG7 (KO-ULK1 y KO-ATG7), ambos fundamentales para el funcionamiento de la autofagia. En primer lugar, comprobamos que nuestras células KO-ULK1 y KO-ATG7 poseían un flujo de autofagia disminuido, ya que los niveles del marcador de autofagosomas, LC3II, estaban significativamente reducidos comparados con los niveles correspondientes en las células control. Además, la acumulación de la proteína p62, que normalmente se degrada a través de la autofagia, confirmó la ausencia de este proceso en nuestras células KO. En cuanto al metabolismo celular, las células KO-ULK1 y KO-ATG7 mostraron una mayor producción de lactato que las células control indicando un aumento de la glucolisis provocado por la falta de autofagia. Adicionalmente, las células deficientes en autofagia presentaron un descenso de la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), sugiriendo un incremento en el número de mitocondrias defectuosas responsables de la producción de ROS. Estos resultados se complementaron con los obtenidos en los nuestros siguientes experimentos, en los cuales observamos que las células deficientes en autofagia eran más sensibles al inhibidor de la glucolisis 2-DG, demostrando que la supervivencia de las células tumorales tiroideas en ausencia de autofagia dependen del metabolismo glucolítico. Por último, las células KO-ATG7 resultaron ser más sensibles al inhibidor de V600EBRAF, vemurafenib, que las células control, sugiriendo que la autofagia constituye un mecanismo de resistencia a la inhibición del oncogén para las células tumorales tiroideas. En conjunto, estos resultados demuestran que la autofagia es fundamental para el metabolismo oxidativo en las células tumorales tiroideas y que la combinación de inhibidores de autofagia con la inhibición de V600EBRAF podría ser una alternativa efectiva para el tratamiento de los carcinomas tiroideos.

Citation: Díaz Gago, Sergio; Vicente Gutiérrez, Javier; Chiloeches Gálvez, Antonio; Baquero Valls, Pablo (2021) La autofagia regula el metabolismo y la supervivencia de las células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF. Proceedings of the VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103a12. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103a12 http://www3.uah.es/dianas?e202103a12. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Díaz-Gago S, Vicente-Gutiérrez J, Chiloeches-Gálvez A, Baquero-Valls P. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Couto-Muga etal 2021 Determinación del papel de la DNA polimerasa Theta en la viabilidad de las células de cáncer de próstata.

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dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103a11

Determinación del papel de la DNA polimerasa Theta en la viabilidad de las células de cáncer de próstata.

Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá. Facultad de Medicina. 28871, Alcalá de Henares, Madrid, España.

amaria.couto@edu.uah.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La inestabilidad genómica es el resultado de los daños inducidos en el DNA debido tanto a factores endógenos y exógenos, como a defectos en las vías de reparación del DNA y de control del ciclo celular. Esto permite que se introduzcan mutaciones y aberraciones cromosómicas que se integran en el genoma, comprometiendo así la información genética y el correcto funcionamiento de la célula. Entre la variación de daños producidos, las roturas de doble cadena del DNA (DSBs) son una de las lesiones que más pueden afectar a la supervivencia celular y a la integridad genómica. Para poder solventar este tipo de daño, las células presentan diferentes mecanismos de reparación, principalmente la recombinación homóloga y la unión por extremos no homólogos clásica (clasical non homologous end-joining, c-NHEJ), pero además existe otro mecanismo menos estudiado y descubierto recientemente, la unión por extremos no homólogos alternativa (alternative non homologous end joining, alt-NHEJ), el cual actúa en las mismas fases del ciclo celular que la recombinación homóloga, y que es esencial para las células que carecen de este último mecanismo. En el caso de la recombinación homóloga, destaca la participación de los genes BRCA1 y BRCA2 mientras que, en el mecanismo alternativo, se ha descrito el papel de la polimerasa POLθ, codificada por el gen POLQ. POLθ ha sido descrita en estudios recientes como una posible diana terapéutica de gran potencial, y los estudios preliminares del laboratorio muestran que es necesaria para la supervivencia de las células tumorales de cáncer de próstata.

Para determinar si el requerimiento de POLθ se debe a la ausencia del mecanismo de la recombinación homóloga, se ha llevado a cabo el silenciamiento de los genes BRCA1 y BRCA2 y se ha analizado la viabilidad celular de células tumorales de próstata. Nuestros resultados sugieren que el silenciamiento de BRCA1 y BRCA2 afecta negativamente a la viabilidad celular indicando que la recombinación homóloga es funcional en estas líneas celulares. Así mismo, se quiere analizar la posible regulación positiva de POLθ tras dicho silenciamiento debido al requerimiento del mecanismo alternativo.

Como futuro plan de investigación, se plantea el estudio del papel de la polimerasa POLθ en las células tumorales de próstata, tratando de elucidar su papel y la relevancia de la vía alternativa (alt-NHEJ) en la reparación de roturas de los cromosomas asociadas a la transcripción. Para ello, se llevará a cabo el silenciamiento de genes implicados en el procesamiento de los híbridos RNA:DNA (R-loops) y se inducirá a la acumulación de estos para analizar su efecto en células silenciadas con los diferentes shRNAs.

Cita: Couto Muga, María; de Miguel García, Irene; Mora-Rodríguez, José M.; Rodriguez Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés; Mateos-Gómez, Pedro A. (2021) Determinación del papel de la DNA polimerasa Theta en la viabilidad de las células de cáncer de próstata. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103a11. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103a11 http://www3.uah.es/dianas?e202103a11. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Couto-Muga M, de-Miguel-García I, Mora-Rodríguez JM, Rodriguez-Henche N, Díaz-Laviada I, Mateos-Gómez PA. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Peña-Asensio etal 2021 Restauración de la respuesta CD8 VHB-específica mediante bloqueo PD-L1 más IL-15 en la hepatitis crónica B eAg(-) con tratamiento corto con análogos de nucleos(t)idos.

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dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103a11

Restauración de la respuesta CD8 VHB-específica mediante bloqueo PD-L1 más IL-15 en la hepatitis crónica B eAg(-) con tratamiento corto con análogos de nucleos(t)idos.

Hospital Universitario de Guadalajara. Universidad de Alcalá.

ahlnd.julia@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

Antecedentes y objetivos: El restablecimiento de una respuesta celular citotóxica virus hepatitis B (VHB)-específica durante el tratamiento de la hepatitis crónica B eAg(-) (HCBeAg(-)) con análogos de nucleos(t)idos (AN) podría conducir a la cura funcional. El bloqueo de la molécula PD-1 podría favorecer la restauración de las células T durante el tratamiento con AN. Sin embargo, el bloqueo de PD-1 podría ser insuficiente en los casos con un corto periodo (CP) de tratamiento, posiblemente debido al deterioro mitocondrial de las células CD8 exhaustas. La interleucina (IL)-15 podría reprogramar el metabolismo mitocondrial y favorecer la reversión del agotamiento de éstas células. Métodos: En pacientes con HCBeAg(-) HLA-A2+ tratados con AN (N=46), y en portadores inactivos (PI) (N=26), comprobamos la frecuencia periférica y la capacidad de expansión de las células CD8+ específicas de HBVcore18-27, según la duración del tratamiento con AN (<78 meses: CP; ≥78 meses: largo periodo (LP)). Para el análisis mitocondrial se midió la expresión de PGC1a, Glut1 y CPT1a después de expansión, en presencia de IL-2 o IL-15 en pacientes PI. En los pacientes en tratamiento, evaluamos el papel de anti-PD-L1, IL-15 y el tratamiento combinado de ambos en la reactividad de las células T después de estimulación in vitro antígeno (Ag)-específica. Visualizamos las células T CD8 específicas del VHB mediante citometría de flujo tras la tinción con complejos pentaméricos HLA-A2/péptidos. Resultados: La frecuencia ex-vivo de células CD8 específicas contra el epítopo VHBcore18-27 fue mayor en los casos tratados por un LP en comparación con los pacientes con tratamiento por CP y pacientes PI (p=0.006). La capacidad de expansión tras la estimulación in vitro Ag-específica se conservó en todos los pacientes tratados por LP y en el 75% de los PI, pero sólo en el 50% de los casos con CP de tratamiento (p=0.006). La IL-15 aumentó la expresión de PGC1a (p=0.008) y CPT1a (p=0.028) y disminuyó la expresión de Glut1 (p<0.05) en las células T CD8 HBVcore18-27-específicas. El efecto sinérgico de anti-PD-L1 más IL-15 restauró la reactividad de las células T en todos los casos con CP de tratamiento con AN, mientras que este efecto no se observó al administrar los tratamientos por separado (p<0.001). Conclusión: El tratamiento con AN puede restaurar la reactividad de la respuesta de las células T CD8 VHB-específica en caso de un tratamiento prolongado. En pacientes con un CP de tratamiento, los AN revierten el agotamiento de las células T solamente en el 50% de los casos. El bloqueo la molécula co-estimuladora negativa PD-1 junto con la reprogramación mitocondrial mediante IL-15 es capaz de restablecer la reactividad de las células T VHB-específicas en todos los pacientes con un CP de tratamiento. Esta combinación podría considerarse como una potencial estrategia para lograr la cura funcional en los pacientes con HCBeAg(-) tratados con AN, independientemente de la duración del tratamiento.

Cita: Peña-Asensio, Julia; Clavo, Henar; Míquel, Joaquín; Sanz-de-Villalobos, Eduardo; González-Praetorius, Alejandro; Torralba, Miguel; Larrubia, Juan-Ramón (2021) Restauración de la respuesta CD8 VHB-específica mediante bloqueo PD-L1 más IL-15 en la hepatitis crónica B eAg(-) con tratamiento corto con análogos de nucleos(t)idos. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103a11. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103a11 http://www3.uah.es/dianas?e202103a11. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Peña-Asensio J, Clavo H, Míquel J, Sanz-de-Villalobos E, González-Praetorius A, Torralba M, Larrubia J. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Escobar-Doncel etal 2021 Estrategia terapéutica basada en análogos de ANXA1 para el tratamiento de la fibrosis quística.

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dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa04

Estrategia terapéutica basada en análogos de ANXA1 para el tratamiento de la fibrosis quística.

Máster Universitario en Dianas Terapéuticas en Señalización Celular, Investigación y Desarrollo. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá, 28871, Alcalá de Henares, Madrid, España.

abeatrizescobardoncel1998@gmail.com  bsmendozatamajon@outlook.es  cmiriam_moralesgallego@outlook.com  drocioruizjimenez96@outlook.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica crónica de origen genético que cursa con anomalías en las mucosas epiteliales, siendo el pulmón el órgano principalmente afectado. A nivel mundial, se estima que solo 70.000 personas padecen la enfermedad por lo que actualmente es reconocida como una enfermedad rara. La ausencia de un tratamiento específico y eficaz, junto con la baja esperanza de vida, pone de manifiesto la necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan desarrollar tratamientos para mejorar la calidad de vida y curar la enfermedad. La FQ tiene su origen en una mutación puntual que afecta al canal transmembrana regulador de la fibrosis quística (CFTR), un canal de cloro esencial en la homeostasis de agua e iones. A nivel pulmonar, dicha mutación causa una pérdida de función del canal y aumenta la secreción mucosa, lo que genera una inflamación persistente, favorece la obstrucción de vías aéreas y dificulta una correcta función pulmonar. A nivel molecular, se ha descrito un aumento de la actividad de la enzima fosfolipasa A2α citosólica (cPLA2α) en células epiteliales y neutrófilos como responsable de la inflamación, debido a su capacidad de producir una gran cantidad de mediadores proinflamatorios. En condiciones fisiológicas, la actividad de PLA2 está regulada por anexina A1 (ANXA1), que ejerce un papel inhibitorio; sin embargo, se ha observado que los pacientes con FQ presentan niveles reducidos de este inhibidor, lo que provoca un desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y pro-resolución, que se traduce en la pérdida de la homeostasis. Este proyecto tiene como objetivo identificar un análogo de ANXA1 con capacidad de inhibir la actividad de la cPLA2α tanto en células epiteliales como en neutrófilos a nivel pulmonar, posibilitando una resolución inflamatoria y evitando, en última instancia, las afecciones que conducen al paciente al trasplante de pulmón. Mediante ensayos biológicos de cribado, ensayos in vitro e in vivo, se pretende seleccionar, optimizar y evaluar compuestos específicos que, administrados por vía inhalatoria y con efecto local, disminuyan drásticamente la inflamación sin ocasionar grandes efectos secundarios no deseados a los pacientes. A falta de una validación formal, este proyecto propone a los análogos de ANXA1 como tratamiento innovador y potencialmente terapéutico que ejerce un papel directo sobre la desregulación inflamatoria que caracteriza a los pacientes con fibrosis quística.

Cita: Escobar Doncel, Beatriz; Mendoza Tamajón, Susana; Morales Gallego, Miriam; Ruiz Jiménez, Rocío (2021) Estrategia terapéutica basada en análogos de ANXA1 para el tratamiento de la fibrosis quística. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103fa04. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103fa04 http://www3.uah.es/dianas?e202103fa04. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Escobar-Doncel B, Mendoza-Tamajón S, Morales-Gallego M, Ruiz-Jiménez R. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Calafell-Segura etal 2021 Estudio teórico sobre el empleo de la proteína CagA de Helicobacter pylori como diana terapéutica para la prevención del cáncer gástrico.

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dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa02

Estudio teórico sobre el empleo de la proteína CagA de Helicobacter pylori como diana terapéutica para la prevención del cáncer gástrico

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

apepcalafell98@gmail.com  bmanualmansa98@gmail.com  cimarquetdesolis@gmail.com  djaviervicentegutierrez@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

El cáncer gástrico (GC) es la cuarta neoplasia más diagnosticada en el mundo, siendo la segunda causa de muerte por tumor. Hay diversos factores de riesgo que favorecen el desarrollo de la enfermedad como alcohol, tabaco o dieta, entre otros, pero el principal es Helicobacter pylori. H. pylori infecta la mucosa gástrica en un 50% de la población global. Esta bacteria es resistente al ácido del estómago promueve una inflamación crónica y prolongada a la cual se le asocia un 90% de los GC non-cardia. El tratamiento actual frente a esta infección consiste en la administración de antibióticos de amplio espectro, pero su uso prolongado desemboca en problemas de multirresistencia. Por ello este proyecto teórico propone una futura estrategia terapéutica para la prevención del GC. H. pylori inyecta a las células epiteliales del estómago una proteína denominada CagA. CagA desregula diferentes vías de señalización aumentando la proliferación y migración celular, desarrollando un fenotipo tumoral. Esta es una proteína multidominio, entre los cuales destaca el dominio de multimerización CM. El dominio CM aumenta la estabilidad de la proteína permitiendo una señalización más duradera, es decir, manteniendo las vías exacerbadas. Entre sus funciones destaca su interacción con la quinasa PAR-1 inhibiéndola, lo cual auspicia la proliferación y migración. Tras observar la importancia de este dominio, hemos desarrollado de forma teórica un proyecto para conseguir compuestos que inhiban el CM cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para este proyecto asumimos que disponemos de una librería con sus numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñaremos un proceso de “drug discovery”. Inicialmente, se realiza un cribado de alto rendimiento (HTS) de los compuestos, mediante un kit comercial sensible a la actividad quinasa de PAR-1 en microplacas. A partir de los resultados (HITs) se realizarán ensayos in vitro e in vivo para testar la eficacia, selectividad y toxicidad de los mismos. Tras la obtención de los candidatos más prometedores se realizarán modificaciones sucesivas con el fin de obtener la mejor versión de los inhibidores, con la esperanza de ser utilizados en clínica para la prevención del cáncer gástrico.

Cita: Calafell Segura, Josep; Collado Valero, Manuel; Marquet de Solís, Íñigo; Vicente Gutiérrez, Javier (2021) Estudio teórico sobre el empleo de la proteína CagA de Helicobacter pylori como diana terapéutica para la prevención del cáncer gástrico. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103fa02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103fa02 http://www3.uah.es/dianas?e202103fa02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Calafell-Segura J, Collado-Valero M, Marquet-de-Solís, Vicente-Gutiérrez J. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Barrios-Gumiel etal 2021 Theoretical development for the discovery of a drug as a treatment of primary dysmenorrhea.

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dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa01

Theoretical development for the discovery of a drug as a treatment of primary dysmenorrhea.

Universidad de Alcalá.

aoscar.barrios@edu.uah.es  bmcuesta.1@alumni.unav.es; maria.cuesta@edu.uah.es  cmariadm.2898@gmail.com  dgonzaalezmary@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Abstract

Primary dysmenorrhea is a gynecological disease that causes pain at the beginning of menstruation without any identifiable factor that causes it. It is also a very prevalent disease among the female population. However, it has not received the necessary attention to be able to alleviate it. Therefore, we propose a theoretical development whose main objective is to find a drug that specifically mitigates it. In this way, we propose both high-throughput screening (HTS) and pre-clinical studies in vitro and in vivo. All these applying techniques established and recognized by the scientific community. With this, we want to encourage the investigation of primary dysmenorrhea, a disease that is as underlying as it is neglected.

Citation: Barrios Gumiel, Óscar; Cuesta Corral, María; Delgado Marín, María; González Morán, María (2021) Theoretical development for the discovery of a drug as a treatment of primary dysmenorrhea. Proceedings of the VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103fa01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103fa01 http://www3.uah.es/dianas?e202103fa01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Barrios-Gumiel, Cuesta-Corral M, Delgado-Marín M, González-Morán M. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (1) Blanco etal 2021 Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la Enfermedad Celíaca.

dianas 10(1) > Blanco etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103fa03

Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la Enfermedad Celíaca.

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

asarukaras@gmail.com  bsagrariocorrales@gmail.com  cisabelgomezcalcerrada@gmail.com  dlauralebronmora@gmail.com  elauramadrid98@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La enfermedad celíaca tiene una prevalencia de entre el 1-2% de la población mundial, siendo ésta una enfermedad autoinmune caracterizada por una reacción inmunológica exacerbada causada por algunas de las proteínas que conforman el gluten, como la gliadina. En el transcurso de la enfermedad, los péptidos de gliadina son transportados desde el lumen intestinal hacia la lámina propia a través de los enterocitos que conforman el epitelio intestinal. Existen dos vías principales para el transporte de sustancias a través del epitelio intestinal, la vía transcelular y la paracelular, cobrando esta última una gran importancia en el transporte de gliadina al ser un péptido de gran tamaño. El transporte paracelular se debe al desensamblaje y pérdida de las uniones estrechas que mantienen unidos los enterocitos entre sí, provocando la entrada a gran escala de la gliadina. En este proceso, la zonulina adquiere un papel clave, al ser la proteína encargada de iniciar la correspondiente señalización que dará lugar al aumento de la permeabilidad paracelular. El objetivo de este estudio es evitar la pérdida de las uniones estrechas para disminuir el transporte de gliadina y con ello, la correspondiente respuesta inflamatoria y daño al epitelio. Para ello proponemos un inhibidor específico para la zonulina en el lumen que impida su unión con el receptor PAR2, basándonos en un estudio teórico que comprende un proceso de cribado (ensayo High Throughput Screening o HTS), además de distintos ensayos in vitro e in vivo para optimizar las características farmacológicas del posible inhibidor.

Cita: Blanco, Sara; Corrales, Sagrario; Gómez, Isabel; Lebrón, Laura; Madrid, Laura (2021) Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la Enfermedad Celíaca. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103fa03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103fa03 http://www3.uah.es/dianas?e202103fa03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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dianas 10 (1) Blanco etal 2021 Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

dianas 10(1) > Blanco etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e03

Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

asarukaras@gmail.com  bsagrariocorrales@gmail.com  cisabelgomezcalcerrada@gmail.com  dlauralebronmora@gmail.com  elauramadrid98@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La enfermedad celíaca tiene una prevalencia de entre el 1-2% de la población mundial, siendo ésta una enfermedad autoinmune caracterizada por una reacción inmunológica exacerbada causada por algunas de las proteínas que conforman el gluten, como la gliadina. En el transcurso de la enfermedad, los péptidos de gliadina son transportados desde el lumen intestinal hacia la lámina propia a través de los enterocitos que conforman el epitelio intestinal. Existen dos vías principales para el transporte de sustancias a través del epitelio intestinal, la vía transcelular y la paracelular, cobrando esta última una gran importancia en el transporte de gliadina al ser un péptido de gran tamaño. El transporte paracelular se debe al desensamblaje y pérdida de las uniones estrechas que mantienen unidos los enterocitos entre sí, provocando la entrada a gran escala de la gliadina. En este proceso, la zonulina adquiere un papel clave, al ser la proteína encargada de iniciar la correspondiente señalización que dará lugar al aumento de la permeabilidad paracelular. El objetivo de este estudio es evitar la pérdida de las uniones estrechas para disminuir el transporte de gliadina y con ello, la correspondiente respuesta inflamatoria y daño al epitelio. Para ello proponemos un inhibidor específico para la zonulina en el lumen que impida su unión con el receptor PAR2, basándonos en un estudio teórico que comprende un proceso de cribado (ensayo High Throughput Screening o HTS), además de distintos ensayos in vitro e in vivo para optimizar las características farmacológicas del posible inhibidor.

Cita: Blanco, Sara; Corrales, Sagrario; Gómez, Isabel; Lebrón, Laura; Madrid, Laura (2021) Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e03 http://www3.uah.es/dianas?e202103e03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Blanco S, Corrales S, Gómez I, Lebrón L, Madrid L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Dianas 10(1)

dianas Vol. 10 | No. 1 | Marzo 2021
Dianas 10(1)

Monográfico

Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021

Editores: M. J. Carmena y A. Domingo

Tabla de contenidos

Artículos completos

Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica para el tratamiento de la Enfermedad Celíaca.
Theoretical development for the discovery of a drug as a treatment of primary dysmenorrhea.
Estudio teórico sobre el empleo de la proteína CagA de Helicobacter pylori como diana terapéutica para la prevención del cáncer gástrico
Estrategia terapéutica basada en análogos de ANXA1 para el tratamiento de la fibrosis quística.

Sesión A – Cáncer

Diacylglycerol kinase zeta limits IL-2-dependent control of PD-1 expression in tumor-infiltrating T lymphocytes.
Uso de la técnica Droplet Digital PCR (ddPCR) en cáncer de próstata resistente a la castración mediante biopsia líquida.
Aptámeros de DNA frente a la proteína quinasa VRK1 bloquean la proliferación celular en células MCF7 de cáncer de mama.
Phytochemical and antitumoral activity studies of Plectranthus hadiensis (Forssk.) Schweinf. ex Sprenger aerial parts.
Estudio bibliográfico sobre la posible relación entre la regulación de la expresión de la ADN polimerasa theta y la desregulación metabólica en células tumorales.
Fingerprinting metabólico de biopsias líquidas y caracterización de nuevos biomarcadores de cáncer. Aplicación en el diagnóstico temprano y no invasivo de cáncer de próstata.
Exosomal matrix metalloproteinases 2 and 9 in Prostate Cancer.
Análisis de la variabilidad genética de KIR3DL2 en linfoma cutáneo de células T (SS y MF-t).
Aplicación de la espectroscopía de Raman para la caracterización de marcadores tumorales en cáncer de próstata.
Estudio del papel de la DNA polimerasa Theta en la progresión del cáncer de próstata y su relevancia como diana terapéutica.
Determinación del papel de la DNA polimerasa Theta en la viabilidad de las células de cáncer de próstata.
La autofagia regula el metabolismo y la supervivencia de las células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF.

Sesión B – Fisiología

Bisphenol A impaired cell adhesion by altering the expression of adhesion and cytoskeleton proteins on human podocytes.
La senescencia replicativa con daño endotelial es modulada por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α) de forma independiente de la regulación por el microRNA-126.
Impacto del trasplante renal en el sistema inmunitario de sujetos con enfermedad renal crónica avanzada.
Caracterización de microvesículas procedentes de sangre periférica en pacientes con ERC y su relación con patologías cardiovasculares según estadío y técnica.
Papel del endotelio coronario en la calcificación valvular aórtica. Identificación de nuevas dianas moleculares con potencial diagnóstico.
Diabetes is associated with functional alterations in rat and human penile vascular tissue through Orai channels.
La diálisis peritoneal potencia el estrés oxidativo en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada.
La inflamación inducida por hiperfosfatemia en fibroblastos de pulmón humano podría esta mediada por la síntesis de et-1.
Aging-related ILK levels are associated to calcified aortic valve.
El descenso en la producción de IL-15 asociado a la hiperfosfatemia se relaciona con signos de sarcopenia en ratones viejos.

Sesión C – Química biológica

Lipoproteína de alta densidad como vehículo de entrega selectiva de fármacos en el tratamiento de la aterosclerosis.
CdSe Quantum Dots in human models derived from ALS patients: characterization, nuclear penetration studies and multiplexing.
Destrucción “on-the-fly” de biofilms bacterianos empleando micromotores de dicalcogenuros de metales de transición impulsados por luz visible.
Estudio de la actividad biológica del agente neuroprotector ISQ201 mediante reacción de química "click" en un modelo celular de isquemia cerebral.
Computational insight into the mechanism of Toll-like receptor 4 activation.

Sesión D – Biología y tecnología celular

Restauración de la respuesta CD8 VHB-específica mediante bloqueo PD-L1 más IL-15 en la hepatitis crónica B eAg(-) con tratamiento corto con análogos de nucleos(t)idos.

Sesión E – Dianas terapeuticas

Desarrollo teórico para el descubrimiento de un fármaco como tratamiento de la dismenorrea primaria.
Helicobacter pylori y CagA, un posible futuro terapéutico para la prevención del cáncer gástrico
Las acuaporinas como dianas terapéuticas en la hipertensión ocular asociada al glaucoma.
Análogos sintéticos de ANXA1 como tratamiento para la fibrosis quística.
Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.
Estudio teórico de la Zonulina como nueva diana terapéutica. Abriendo caminos hacia un tratamiento farmacológico para la Enfermedad Celíaca.

Sesión F – COVID-19

Ser positivo o no ser, esa es la cuestión en tiempos de COVID-19.

dianas 10 (1) García-Soriano etal 2021 Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.

dianas 10(1) > García-Soriano etal

dianas | Vol 10 Num 1 | marzo 2021 | e202103e06

Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?.

Departamento de Biología de Sistemas, UAH, Madrid (Spain).

ajcarlos.garcias@uah.es

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La FeSODA es una enzima esencial para la supervivencia del parásito y su deleción completa no ha sido posible hasta la fecha. Numerosas mutaciones puntuales han sido realizadas en las SODs de hierro y de manganeso para comprender qué residuos participan en la catálisis y en la especificidad del metal, sin embargo, la interfaz de dimerización ha sido escasamente estudiada. En este trabajo se ha realizado una mutación puntual en la interfaz de dimerización y estudiado sus efectos en la enzima en cuanto a estructura cuaternaria, actividad y estabilidad térmica.

Cita: García-Soriano, Juan Carlos; Elvira-Blázquez, Daniel; de Lucio-Ortega, Héctor; Jiménez-Ruiz, Antonio (2021) Interfaz de dimerización de la FeSODA de Leishmania infantum: ¿una diana para el diseño de fármacos?. Actas del VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021. 29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 10 (1): e202103e06. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202103e06 http://www3.uah.es/dianas?e202103e06. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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