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dianas 7 (1) Sanmartín-Salinas etal 2018 El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F (comunicación).

dianas 7(1) > Sanmartín-Salinas etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a15

El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F (comunicación).

Universidad de Alcalá.

apatry.sanmartin@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer
Premio a la mejor comunicación.

Resumen

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer y es el tumor maligno de mayor incidencia si tenemos en cuenta ambos sexos, en España [1]. El substrato del receptor de insulina 4 (IRS-4) es una proteína adaptadora muy poco estudiada y la hipótesis que relaciona su función con el desarrollo tumoral cada vez gana más fuerza [2]. MÉTODOS: Los estudios se llevaron a cabo in vitro (línea celular de cáncer de colon RKO) e in vivo, utilizando biopsias humanas de cáncer colorrectal (n=20) y tejido normal adyacente (n=20). Para analizar la expresión y localización del IRS-4 se usaron técnicas de inmunohistoquímica e inmunocitoquímica. Para estudiar el efecto de la sobreexpresión del IRS-4 y su papel en el ciclo celular, se llevó a cabo la construcción de un plásmido que incorporaba la secuencia codificante de dicha proteína. Se analizaron los efectos de la sobreexpresión del IRS-4 con y sin wortmanina y los resultados se evaluaron mediante inmunoprecipitación, fraccionamiento subcelular, western blot y qPCR. RESULTADOS: El tratamiento con dosis fisiológicas de IGF-1 produjo una translocación subcelular de IRS-4 desde el citoplasma hacia el núcleo en células RKO. La sobreexpresión de IRS-4 en dichas células dio lugar a un aumento de la proteína fosforilada del retinoblastoma (pRb Ser 809/811 y pRB Ser 705), así como de la expresión de E2F, ciclina E y ciclina D1, comparado con las células control. Algunos de estos cambios fueron parcialmente revertidos al tratar las células con wortmanina. En cuanto a los estudios realizados en las muestras de pacientes con CCR se observó mediante fraccionamiento subcelular una clara sobreexpresión de IRS-4 en el citoplasma, membrana y núcleo, mientras que los niveles de proteína fueron prácticamente indetectables en los tres compartimentos del tejido normal. Estudios inmunohistoquímicos mostraron una tinción nuclear positiva de IRS-4 en el 74% de las células tumorales, respecto a un 22% de células normales. La sobreexpresión de IRS-4 en las muestras de pacientes con CCR se correlacionó positivamente y de forma significativa con el incremento de varias proteínas importantes del ciclo celular para el control en el punto de restricción G1/S, como ciclina D1 (r = 0.6662), Rb (r = 0.7779), pRb serina 809/811 (r = 0.6864), pRb serina 705 (r = 0.6261) y E2F1 (r = 0.8702). CONCLUSIÓN: Nuestros resultados sugieren que el IRS-4 promueve la activación del ciclo celular a través de la activación de la vía Rb/E2F y podría servir como una diana farmacológica dada su sobreexpresión en el tejido tumoral y sus niveles apenas detectables en el tejido normal adyacente.1. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, Mateos A, Quiros JR, Rojas D, et al. Cancer incidence in Spain, 2015. Clinical & translational oncology. 2017;19(7):799-825. 2. Sanmartin-Salinas P, Lobo M, Noguerales-Fraguas F, Londono MT, Jimenez-Ruiz A, Guijarro LG. Insulin receptor substrate-4 is overexpressed in colorectal cancer and promotes retinoblastoma-cyclin-dependent kinase activation. Journal of gastroenterology. 2018.

Cita: Sanmartín Salinas, Patricia; Toledo Lobo, M. Val; Noguerales Fraguas, Fernando; Toro Londoño, Miguel; Jiménez Ruiz, Antonio; G. Guijarro, Luis (2018) El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F (comunicación). Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. Premio a la mejor comunicación. dianas 7 (1): e201803a15. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a15 http://www3.uah.es/dianas?e201803a15. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Sanmartín-Salinas P, Toledo-Lobo MV, Noguerales-Fraguas F, Toro-Londoño M, Jiménez-Ruiz A, G.-Guijarro L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Gallego-Tamayo etal 2018 La vía glucolítica es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogen V600E-BRAF.

dianas 7(1) > Gallego-Tamayo etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a22

La vía glucolítica es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogén V600EBRAF

Departamento Biología de Sistemas, Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares, Madrid. España.

abgallego28@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Resumen

El cáncer de tiroides es el tumor endocrino más común y, aunque es altamente curativo, presenta una elevada tasa de recurrencia [1]. Una de las mutaciones más frecuentes en este tipo de tumores es la sustitución de la Valina 600 por un Glutámico (V600E) en la proteína BRAF. Esta mutación causa una hiperactivación de la vía de las ERK-MAPKs, favoreciendo la proliferación e invasividad tumoral e inhibiendo la muerte celular por apoptosis [2,3]. Sin embargo, las terapias con inhibidores de BRAF no dan los resultados esperados en el tratamiento del cáncer de tiroides, ya que, por una parte estas células crean resistencia a este tratamiento y, por otra, causan importantes efectos adversos en la piel asociadas a hiperproliferación llegando, en algunos casos, a producirse carcinomas de células escamosas y queratoacantomas en un 15-30% de los pacientes [4]. Debido a esto, se plantea la necesidad de utilizar terapias combinadas para aumentar la efectividad y especificidad del tratamiento en este tipo de cáncer. Por otra parte, las células tumorales reprograman su metabolismo energético por modificaciones en la expresión y actividad de enzimas metabólicas, para favorecer la proliferación acelerada. Por ello, el metabolismo de las células tumorales es una diana emergente para el tratamiento del cáncer, pudiendo usarse como terapia combinada con otros compuestos para aumentar la eficacia del tratamiento [5-8]. Por todo esto, estudiamos el papel que posee el metabolismo glucídico en células tumorales tiroideas que presentan la mutación V600EBRAF sobre la viabilidad celular y la sensibilidad al tratamiento con PLX4720, un inhibidor de V600EBRAF. Nosotros demostramos, en primer lugar, que la falta de glucosa o la inhibición de su metabolismo, con el compuesto 2-Deoxyglucosa, disminuye la supervivencia, determinada mediante ensayo de MTT, en la línea celular BHT101, derivada de un tumor anaplásico tiroideo. A continuación, estudiamos la relación del oncogén V600EBRAF con la captura de glucosa, medida con una sonda fluorescente y citometria de flujo, y la expresión de proteínas reguladoras de la via glucolítica GLUT1, HK2, LDHA y PKM2, por inmunodetección y RT-qPCR. La eliminación de la actividad y expresión de BRAF, mediante el tratamiento de las células con el inhibidor PLX4720 o tras su silenciamiento con siRNA. disminuyen la captura de glucosa por parte de las células BHT101, así como los niveles todas las proteínas estudiadas. Por último, para comprobar si la inhibición del metabolismo glucídico aumenta la sensibilidad a PLX4720, determinamos el efecto sobre la viabilidad celular del tratamiento conjunto con el inhibidor de la glucolisis 2-Deoxyglucosa y el PLX4720. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con PLX4720 junto con la inhibición de la glucolisis produce mayores efectos sobre la disminución de la viabilidad celular que cada tratamiento por separado, observándose un efecto sinérgico. Todos estos datos indican que V600EBRAF modula el metabolismo glucídico y que la glucolisis es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas, por lo que podría ser utilizada como una diana terapéutica en los tumores tiroideos con la mutación V600EBRAF que no responden adecuadamente al tratamiento convencional con PLX4720.




  1. Migzhao, Xing. 2013. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nature Reviews/Cancer, 13:184-99.

  2. Kam-Tsun, Tang y Chen Hsen, Lee. 2010. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implicaions. J Chin Med Assoc., 73 (3):113-128.

  3. Karasarides M, Chiloeches A, Hayward R, Niculescu‐Duvaz D, Scanlon I, Friedlos F, y cols. 2004. B‐RAF is a therapeutic target in melanoma. Oncogene, 23(37): 6292‐

  4. Flaherty, K., Puzanov, I., Sosman, J., Kim, K., Ribas, A., McArthur, G., et al. 2009. Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600EBRAF mutation as a therapeutic target. J Clin Oncol., 27.

  5. Vander Heiden MG, et al. 2010. Evidence for an alternative glycolytic pathway in rapidly proliferating cells. 329: 1492–99.

  6. D. Amoedo, E. Obre, R.Rossignol. 2017. Drug Discovery strategies in the field of tumor energy metabolism: limitations by metabolic flexibility and metabolic ressistance to chemotherapy. Biochim. Byophys. Acta.

  7. Nissim Hay. 2016. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy. Nature reviews. 16:635-649.

  8. WangS-Y,WeiY-H,ShiehD-B,LinL-L, ChengS-P,WangP-W,et al. 2015. 2-Deoxy-DGlucose Can Complement Doxorubicin and Sorafenib to Suppress the Growth of Papillary Thyroid Carcinoma Cells. PLoSONE10(7): e0130959.doi:10.1371/journal.pone.0130959.

Cita: Gallego Tamayo, Beatriz; Jiménez Mora, Eva María; Chiloeches, Antonio (2018) La vía glucolítica es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogén V600EBRAF. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a22. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a22 http://www3.uah.es/dianas?e201803a22. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Gallego-Tamayo B, Jiménez-Mora EM, Chiloeches A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Pérez-Chávez y Fernández-Martínez 2018 RARB, la nueva diana terapéutica para potenciar los efectos antitumorales del Cisplatino en cáncer de próstata.

dianas 7(1) > Pérez-Chávez y Fernández-Martínez

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a24

RARB, la nueva diana terapéutica para potenciar los efectos antitumorales del Cisplatino en cáncer de próstata.

Universidad Autónoma de Madrid.

aisradumbo@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Cita: Pérez Chávez, Israel; Fernández Martínez, Ana Belén (2018) RARB, la nueva diana terapéutica para potenciar los efectos antitumorales del Cisplatino en cáncer de próstata. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a24. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a24 http://www3.uah.es/dianas?e201803a24. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Pérez-Chávez I, Fernández-Martínez AB. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Orea-Martínez etal 2018 Silenciamiento epigenético de CLDN3 en células de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

dianas 7(1) > Orea-Martínez etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a21

Silenciamiento epigenético de CLDN3 en células de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

1. Departamento de Biología de Sistemas. Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Departamento de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, España.

aoreamariajesus@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Resumen

El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte entre los hombres en los países desarrollados. La mayoría de los tumores de próstata son dependientes de andrógenos en el momento del diagnóstico, de ahí que uno de los tratamientos clásicos sea el bloqueo hormonal mediante la ablación androgénica. Aunque prolonga la supervivencia, la respuesta a estos tratamientos es limitada y de forma casi invariable los pacientes desarrollan resistencia al bloqueo hormonal continuado. Los cambios en las modificaciones epigenéticas juegan un papel decisivo en el desarrollo y progresión del cáncer, así como en el desarrollo de la resistencia de los tumores a los tratamientos convencionales. En este trabajo nos propusimos analizar el papel de la metilación del DNA en el desarrollo de resistencia de los tumores de próstata al bloqueo hormonal. La comparación de los datos obtenidos del array de metilación y del array de expresión nos proporcionó una lista de genes desregulados en LNCaP abl por cambios en el estado de metilación de su promotor: EGF, ELF5 y HYI se encuentran sobreexpresados por hipometilación de su región promotora y CLDN3, MARCKS y THBS1 presentan una disminución en su expresión por hipermetilación en su promotor. Nosotros hemos seleccionado CLDN3 para nuestro estudio porque codifica para una proteína implicada en las uniones estrechas entre células. La pérdida de expresión de CLDN3 en LNCaP abl está asociada con marcas de inhibición transcripcional en su región promotora (me3K27H3). En LNCaP encontramos marcas de activación transcripcional en la región promotora de CLDN3 (AcH3 y me3K4H3). Finalmente, hemos querido analizar la relevancia funcional en los cambios de expresión de CLDN3 en nuestro sistema celular, para ello realizamos ensayos de invasión en ambas líneas celulares, observando un incremento en el proceso de invasión en LNCaP abl. Para verificar este fenotipo decidimos inhibir la expresión de CLDN3 en LNCaP y repetir los experimentos, comprobando que la pérdida de expresión de CLDN3 incrementa la invasión, recuperando el fenotipo invasivo de LNCaP abl. Hemos identificado un grupo de genes cuya expresión está regulada por cambios en el estado de metilación de su región promotora en líneas celulares de cáncer de próstata que no responden a andrógenos y, cuyos cambios de expresión podrían tener un papel relevante en el desarrollo de tumores de próstata resistentes a los tratamientos hormonales. En particular el silenciamiento epigenético de CLDN3 puede tener un papel relevante en el desarrollo de CRPC.

Cita: Orea Martínez, María Jesús; González-Corpas, Ana; Colás, Begoña; Angulo, Javier; Ropero, Santiago (2018) Silenciamiento epigenético de CLDN3 en células de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a21. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a21 http://www3.uah.es/dianas?e201803a21. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Orea-Martínez MJ, González-Corpas A, Colás B, Angulo J, Ropero S. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Madrigal-Martínez etal 2018 Prostaglandina E-2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata a través de la ciclooxigenasa-2.

dianas 7(1) > Madrigal-Martínez etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a14

Prostaglandina E-2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata a través de la ciclooxigenasa-2.

aantoniomadrigalmartinez@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer

Resumen

Ciclooxigenasa-2 (COX-2) es uno de los mediadores de la inflamación que juega un papel importante en la progresión del cáncer de próstata (CP), produce diferentes prostanoides, como la prostaglandina E2. Además, el factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α) juega un papel muy importante en CP, al inducir numerosos genes que contribuyen a la progresión del CP. Estudios previos de nuestro grupo de investigación, han demostrado que PGE2 intracelular (iPGE2) es capaz de activar diferentes fenotipos tumorales en células de CP y que existe una retroalimentación positiva COX-2-PGE2 que amplifica la señal inflamatoria iniciada por COX-2, ya que iPGE2 aumenta la expresión de COX-2 en células de CP. Nuestro objetivo es estudiar si iPGE2 activa los fenotipos de manera dependiente de COX-2 en una línea celular representativa de un estadio andrógeno-independiente de cáncer de próstata (PC3). Nuestros resultados muestran que iPGE2 disminuye la adhesión celular y aumenta la proliferación, migración e invasión celular, y aumenta la expresión de HIF-1α de forma dependiente de COX-2. Estos resultados sugieren que el aumento de expresión de COX-2 es fundamental para que iPGE2 active los diferentes fenotipos tumorales, contribuyendo a la progresión de CP.

Cita: Madrigal Martínez, Antonio; Fernández Martínez, Ana Belen; de Lucio Cazaña, Francisco Javier (2018) Prostaglandina E-2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata a través de la ciclooxigenasa-2. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a14. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a14 http://www3.uah.es/dianas?e201803a14. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Madrigal-Martínez A, Fernández-Martínez AB, de-Lucio-Cazaña FJ. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Segovia etal 2018 Inhibition of a G9a-Ezh2 network triggers an immune-mediated bladder cancer regression.

dianas 7(1) > Segovia etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a23

Inhibition of a G9a-Ezh2 network triggers an immune-mediated bladder cancer regression.

CIEMAT.

acrismaitia@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Abstract

Bladder cancer (BC) represents the 7th most common cancer in men and the 17th in women. At diagnoses, approximately 75% of patients present with a non-muscle invasive disease (NMIBC) and the remaining 25% of the patients showed muscle-invasive cancer (MIBC). This pathology classification determines the treatment. NMIBC are treated by transurethral resection, which can be followed by intravesical instillation with BCG or mytomycin. However, a large proportion of NMIBC show a high rate of recurrence and, in some cases, these recurrences display increased aggressiveness progressing to MIBC. The current therapeutic options of MIBC include radical cystectomy, and cisplatin-based chemotherapy with poor clinical results. In a high proportion of the cases, the disease progress showing metastatic spreading, accounting for an extremely low survival. Moreover, an important fraction of the MIBC patients presents severe comorbidities due to other pathological conditions being considered ineligible for chemotherapy with few or no therapeutic alternatives. Recently, immune checkpoint inhibitors, based on PD-1 or PDL1 blockade, have demonstrated promising results in advanced BC patients. However, the number of patients that may benefit from these therapies is still limited, as a relevant fraction does not show objective responses accounting for only partial overall survival increase. Consequently, there is a need of new avenues in advanced BC management. The molecular landscape of BC has identified multiple alterations in genes governing chromatin organization and histone modifications. The epigenomic profiles correlate with the clinical outcome indicating possible therapeutic options for patients. Regarding the chromatin-remodeler genes, the involvement of EZH2 has gained relevance in the last years, due to its implication in multiple malignancies, especially in BC. EZH2 is a histone methyltransferase that regulates gene silencing through H3K27me3 marks. G9a is another histone-methyltransferase generating H3K9me2. In addition G9a can also monomethylate H3K27 thus priming for EZH2 activity. Moreover G9a and EZH2 interact in vivo and in vitro to modulate specific gene silencing through specific genomic recruitment to a subset of target genes. However the possible roles of G9A in BC have not been elucidated. Here we report that increased expression of G9a is characteristic of BC cases in association with poor clinical outcome of bladder cancer patient. This opens the possibility that G9a inhibitors can be of benefit in the management of BC. We show that a recently described G9a/DNMT dual inhibitor (CM272) is active in BC cells in vitro and in vivo. Moreover, we also demonstrate a synergistic effect of this inhibitor with cisplatin, the current chemotherapeutic for advanced bladder cancer, in vitro and in vivo. Remarkably, in a transgenic mouse model of metastatic bladder cancer, based on the simultaneous deletion of various tumor suppressor genes in urothelial cells, the combined treatment resulted in almost complete tumor and metastasis eradication mainly through activation of immune system. These findings, support new and promising opportunities for the therapy of bladder cancer.

Citation: Segovia, Cristina; San José-Enériz, Edurne; Martínez-Fernández, Monica; Munera-Maravilla, Ester; Garate, Leire; Miranda, Estíbaliz; Lodewijk, Iris; Rubio, Carolina; Segrelles, Carmen; Rabal, Obdulia; Casares, Noelia; Bernardini, Alejandra; Casado, José A; Dueñas, Marta; Villacampa, Felipe; Lasarte, Juan José; Guerrero, Felix; de Velasco, Guillermo; Oyarzabal, Julen; Castellano, Daniel; Aguirre, Xabier; Prósper, Felipe; Paramio, Jesús M. (2018) Inhibition of a G9a-Ezh2 network triggers an immune-mediated bladder cancer regression. Proceedings of the III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a23. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a23 http://www3.uah.es/dianas?e201803a23. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Segovia C, San-José-Enériz E, Martínez-Fernández M, Munera-Maravilla E, Garate L, Miranda E, Lodewijk I, Rubio C, Segrelles C, Rabal O, Casares N, Bernardini A, Casado JA, Dueñas M, Villacampa F, Lasarte JJ, Guerrero F, de-Velasco G, Oyarzabal J, Castellano D, Aguirre X, Prósper F, Paramio JM. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Peña-Asensio etal 2018 Bloqueo del miR-23a como estrategia restauradora de la respuesta celular T CD8+ específica contra antígenos asociados a hepatocarcinoma.

dianas 7(1) > Peña-Asensio etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a13

Bloqueo del miR-23a como estrategia restauradora de la respuesta celular T CD8+ específica contra antígenos asociados a hepatocarcinoma.

Hospital Universitario de Guadalajara.

ajulia.pena@edu.uah.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer

Resumen

La presencia de células T CD8 específicas con actividad efectora adecuada es esencial para el reconocimiento y eliminación de células tumorales. Sin embargo, el tumor genera un microambiente local de citoquinas supresoras, encaminado a neutralizar la actividad anti-tumoral de la respuesta inmune adaptativa. El factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) secretado por las células tumorales provoca cambios epigenéticos que inducen la inmunosupresión de las células T CD8 específicas contra antígenos asociados a hepatocarcinoma. TGF-β1 produce un aumento del miR-23a que, a su vez, bloquea la expresión del factor de transcripción BLIMP-1, lo que se traduce en una incorrecta diferenciación hacia célula efectora, caracterizada por disminución de granzima B e interferón (IFN)-γ, llevando a las células a un estado de agotamiento (fenotipo CD127-, PD-1+). El bloqueo in vitro de la acción de este miR-23a con el anti-miR apropiado permitirá la restauración de la actividad efectora tras el encuentro antigénico. Esta metodología podrá ser utilizada como estrategia para la transferencia de T CD8 específicos contra antígenos asociados a hepatocarcinoma (AAH-específicos) con capacidad efectora restaurada, lo que indudablemente podría impactar en la supervivencia de pacientes con hepatocarcinoma.

Cita: Peña Asensio, Julia; Moreno-Cubero, Elia; Larrubia Marfil, Juan Ramón (2018) Bloqueo del miR-23a como estrategia restauradora de la respuesta celular T CD8+ específica contra antígenos asociados a hepatocarcinoma. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a13. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a13 http://www3.uah.es/dianas?e201803a13. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Peña-Asensio J, Moreno-Cubero E, Larrubia-Marfil JR. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Arranz-Nicolás etal 2018 DGKα inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals.

dianas 7(1) > Arranz-Nicolás etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a12

DGKα inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals.

Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

ajarranz@cnb.csic.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer

Abstract

The arsenal of cancer therapies has evolved to target T lymphocytes and restore their capacity to destroy tumor cells. T cells rely on diacylglycerol (DAG) to carry out their functions. DAG availability and signaling are regulated by the enzymes diacylglycerol kinase (DGK) and , whose excess function drives T cells into hyporesponsive states. Targeting DGK is a promising strategy for coping with cancer; its blockade could reinstate T cell attack on tumors while limiting tumor growth, due to positive DGK functions in several oncogenic pathways. Here we made a side-by-side comparison of the effects of commercial pharmacological DGK inhibitors on T cell responses with those promoted by DGK and DGK genetic deletion or silencing. We show the specificity for DGK of DGK inhibitors I and II and the structurally similar compound ritanserin. Inhibitor treatment promoted Ras/ERK (extracellular signal-regulated kinase) signaling and AP-1 (Activator protein-1) transcription, facilitated DGK membrane localization, reduced the requirement for costimulation, and cooperated with enhanced activation following DGK silencing/deletion. DGKiII and ritanserin had similar effects on TCR proximal signaling, but ritanserin counteracted long-term T cell activation, an effect that was potentiated in DGK-/- cells. In contrast with enhanced activation triggered by pharmacological inhibition, DGK silencing/genetic deletion led to impaired Lck (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase) activation and limited costimulation responses. Our results demonstrate that pharmacological inhibition of DGK downstream of the TCR provides a gain-of-function effect that amplifies the DAG-dependent signaling cascade, an ability that could be exploited therapeutically to reinvigorate T cells to attack tumors.

Citation: Arranz-Nicolás, Javier; Ávila-Flores, Antonia; Mérida, Isabel (2018) DGKα inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals. Proceedings of the III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a12. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a12 http://www3.uah.es/dianas?e201803a12. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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