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dianas 8 (1) Madrigal-Martínez etal 2019 La prostaglandina E2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata de forma dependiente del factor inducible por hipoxia 1α.

dianas 8(1) > Madrigal-Martínez etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a14

La prostaglandina E2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata de forma dependiente del factor inducible por hipoxia 1α.

aantoniomadrigalmartinez@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1, Cáncer.

Resumen

La prostaglandina E2 (PGE2) y el factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α) juegan un papel importante en cáncer de próstata (CP). PGE2 es capaz de incrementar la proliferación, migración e invasión celular, disminuir la adhesión celular y aumentar la angiogénesis. HIF-1α modula la transcripción de numerosos genes que contribuyen a la progresión del CP. Estudios previos de nuestro grupo de investigación han demostrado que PGE2 intracelular (iPGE2) aumenta la expresión de HIF-1α en la línea celular PC3, representativa de un estadio andrógeno-independiente de CP. Nuestra hipótesis sería si iPGE2 activa los fenotipos tumorales de forma dependiente de HIF-1α en PC3. Los resultados obtenidos muestran que la inhibición de HIF-1α bloquea los efectos de PGE2 sobre los fenotipos tumorales en células PC3. Estos resultados sugieren que el aumento de expresión de HIF-1α es fundamental para que iPGE2 active los diferentes fenotipos tumorales, contribuyendo así a la progresión de CP.

Cita: Madrigal-Martínez, Antonio; Fernández-Martínez, Ana; Lucio-Cazaña, Javier (2019) La prostaglandina E2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata de forma dependiente del factor inducible por hipoxia 1α. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a14. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a14 http://www3.uah.es/dianas?e201903a14. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.8

Copyright: © Madrigal-Martínez A, Fernández-Martínez A, Lucio-Cazaña J. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Bort etal 2019 La capsaicina activa AMPK en células HepG2 a través de CaMKKβ (comunicación).

dianas 8(1) > Bort etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a13

La capsaicina activa AMPK en células HepG2 a través de CaMKKβ (comunicación).

aaliciabort@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1, Cáncer.

Resumen

Los compuestos naturales que tienen efectos beneficiosos para la salud han tomado relevancia como nuevos fármacos, al presentar la capacidad de modular distintos procesos celulares. Dentro de este grupo encontramos la capsaicina que es la responsable de la “sensación de calor” que produce el picante. Recientemente ha provocado gran interés debido a sus efectos antitumorales en muchos tipos de células, aunque su mecanismo de acción en muchos casos no ha sido descrito. Como recientemente se ha descrito que la desregulación metabólica es una característica de las células cancerosas y la quinasa activada por AMP (AMPK) es el sensor clave en el metabolismo, en este estudio decidimos estudiar la capacidad de la capsaicina para modular la actividad de AMPK. Los resultados mostraron que la capsaicina activaba la AMPK en las células HepG2 al aumentar la fosforilación de la AMPK y su sustrato directo ACC. Por otro lado, determinamos que la activación de AMPK inducida por capsaicina, se producía a través de la proteína quinasa de la quinasa dependiente de calcio/calmodulina tipo β (CaMKKβ) ya que su activación con el inhibidor de CaMKK STO-609 o silenciando la proteína con siRNA. Además, la capsaicina disminuyó la viabilidad celular en células HepG2, descubriendo que AMPK está involucrada en este efecto de muerte producido por la capsaicina.

Cita: Bort, Alicia; Sánchez, Belén G.; Mateos-Gómez, Pedro; de Miguel, Irene; Rodríguez-Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés. (2019) La capsaicina activa AMPK en células HepG2 a través de CaMKKβ (comunicación). Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a13. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a13 http://www3.uah.es/dianas?e201903a13. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.7

Copyright: © Bort A, Sánchez BG, Mateos-Gómez P, de-Miguel I, Rodríguez-Henche N, Díaz-Laviada I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Martínez-Martínez etal 2019 Resveratrol sensibiliza las células de cáncer de próstata a la acción del Cisplatino y promueve apoptosis a través de la inducción de la fosfatasa DUSP1.

dianas 8(1) > Martínez-Martínez etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a12

Resveratrol sensibiliza las células de cáncer de próstata a la acción del Cisplatino y promueve apoptosis a través de la inducción de la fosfatasa DUSP1.

Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC-UAM.

adesireemartinezmartinez@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1, Cáncer.

Resumen

Resveratrol es un polifenol con propiedades antitumorales frente al cáncer de próstata, sin embargo, el mecanismo que subyace a sus efectos no ha sido completamente elucidado. Dado que previamente hemos demostrado que la fosfatasa DUSP1 induce apoptosis en células de cáncer de próstata, en este estudio, hemos querido analizar el papel de esta fosfatasa en los efectos de Resveratrol. Además, hemos analizado la eficacia del tratamiento combinado de Resveratrol con el agente quimioterápico Cisplatino sobre la viabilidad celular y la apoptosis, así como su relación con DUSP1 en células de cáncer de próstata. Nuestros resultados muestran que Resveratrol induce la expresión de DUSP1 en células de cáncer de próstata y que esta fosfatasa está implicada en la inhibición de la vía de NF-κB y de la expresión de Cox-2 mediada por el polifenol. Además, DUSP1 media la apoptosis inducida por Resveratrol, aunque no está involucrada en el arresto del ciclo celular que provoca dicho compuesto. Por último, nuestros datos demuestran que Resveratrol coopera con el agente quimioterápico Cisplatino en la regulación positiva de los niveles de DUSP1 y en la promoción de apoptosis, sugiriendo que esta fosfatasa juega un papel determinante en la sensibilización celular a la apoptosis inducida por Cisplatino. Estos resultados revelan un nuevo mecanismo mediante el cual Resveratrol induce apoptosis en células de cáncer de próstata, y resaltan la importancia de DUSP1 en nuevos enfoques terapéuticos basados en el uso de la combinación del polifenol y el cisplatino.

Cita: Martínez-Martínez, Desirée; Soto, Altea; Gallego, Beatriz; Chiloeches, Antonio; Lasa, Marina (2019) Resveratrol sensibiliza las células de cáncer de próstata a la acción del Cisplatino y promueve apoptosis a través de la inducción de la fosfatasa DUSP1. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a12. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a12 http://www3.uah.es/dianas?e201903a12. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.6

Copyright: © Martínez-Martínez D, Soto A, Gallego B, Chiloeches A, Lasa M. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Sánchez-Baltasar etal 2019 Generación de modelos animales de tumores de mama deficientes en Rasa1.

dianas 8(1) > Sánchez-Baltasar etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a11

Generación de modelos animales de tumores de mama deficientes en Rasa1.

CIEMAT-Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre.

araquel.sanchez@externos.ciemat.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España
Sesión A1, Cáncer.

Resumen

El cáncer de mama es el tipo de tumor que ocupa el primer puesto en incidencia en la población femenina mundial y es uno de los que mayor mortalidad causa. A pesar de que es frecuente encontrar mutaciones en los genes clásicos de la familia de Ras en otros tipos tumorales, no lo es en cáncer de mama, aunque la vía se encuentra frecuentemente sobreactivada en algunos subtipos como los triple negativos o basales. Estudios previos en nuestro laboratorio sugieren que esto puede deberse a la pérdida alélica de RASA1 en concomitancia con mutaciones en el gen TP53, eventos frecuentes en estos subtipos tumorales que son los más agresivos y de peor pronóstico. Por ello, hemos decidido llevar a cabo un estudio en profundidad de los mecanismos moleculares que llevan al desarrollo y/o progresión del cáncer de mama como consecuencia de la alteración de estos dos genes. En consecuencia, se planteó la generación de modelos animales deficientes en Rasa1 en combinación con mutaciones en Trp53 con el objetivo de confirmar la colaboración de la activación de la vía de Ras y p53 como causante de cáncer de mama. Para el desarrollo de estos modelos animales modificados genéticamente se empleó la tecnología CRISPR/Cas9. Para ello, se diseñó una pareja de guías específicas para el gen Rasa1 con el objetivo de utilizarlas mediante dos aproximaciones diferentes. En primer lugar, con el objetivo futuro de realizar el aloinjerto de células de glándula mamaria electroporadas con las guías diseñadas para Rasa1 (e infectadas con un vector lentiviral para la sobreexpresión de una forma mutada de p53), se realizó una puesta a punto extrayendo y purificando estas células de hembras donadoras e infectándolas con un vector lentiviral que expresa la proteína GFP para trasplantarlas en la almohadilla grasa desepitelizada de hembras receptoras. Por otro lado, se empleó la tecnología CRISPR/Cas9 para realizar la edición del gen Rasa1 en estadio embrionario. Las guías específicas para este gen se introdujeron en los zigotos junto con la Cas9 en forma de ribononucleoproteína mediante electroporación por dos métodos: iGonad (“Oviductal Nucleic Acids Delivery”) o ZEN (“Zygote Electroporation of Nucleases”). En el modelo de aloinjerto se observó una reconstitución del epitelio de la glándula mamaria con las células trasplantadas a 2 meses post-trasplante, verificando la utilidad de esta aproximación para la generación de nuestro modelo. Respecto a la electroporación de los zigotos, aunque con el método iGonad no se vio edición en ninguno de los casos, con el método ZEN se consiguió un 75% de edición, donde en más del 80% de estos animales se observó un cambio de expresión de la proteína RASA1. En conclusión, tanto la aproximación del aloinjerto en la glándula mamaria como la utilización del método ZEN para la generación de modelos animales modificados genéticamente con la tecnología CRISPR/Cas9 para el gen Rasa1, pueden ser una buena aproximación para el estudio de la implicación de este gen en el cáncer de mama.

Cita: Sánchez-Baltasar, Raquel; Page, Angustias; Ojeda-Pérez, Isabel; Gil-Pitarch, Claudia; Navarro, Manuel; Ramírez, Ángel (2019) Generación de modelos animales de tumores de mama deficientes en Rasa1. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a11. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a11 http://www3.uah.es/dianas?e201903a11. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.5

Copyright: © Sánchez-Baltasar R, Page A, Ojeda-Pérez I, Gil-Pitarch C, Navarro M, Ramírez. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Sanmartín-Salinas etal 2018 El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F (comunicación).

dianas 7(1) > Sanmartín-Salinas etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a15

El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F (comunicación).

Universidad de Alcalá.

apatry.sanmartin@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer
Premio a la mejor comunicación.

Resumen

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer y es el tumor maligno de mayor incidencia si tenemos en cuenta ambos sexos, en España [1]. El substrato del receptor de insulina 4 (IRS-4) es una proteína adaptadora muy poco estudiada y la hipótesis que relaciona su función con el desarrollo tumoral cada vez gana más fuerza [2]. MÉTODOS: Los estudios se llevaron a cabo in vitro (línea celular de cáncer de colon RKO) e in vivo, utilizando biopsias humanas de cáncer colorrectal (n=20) y tejido normal adyacente (n=20). Para analizar la expresión y localización del IRS-4 se usaron técnicas de inmunohistoquímica e inmunocitoquímica. Para estudiar el efecto de la sobreexpresión del IRS-4 y su papel en el ciclo celular, se llevó a cabo la construcción de un plásmido que incorporaba la secuencia codificante de dicha proteína. Se analizaron los efectos de la sobreexpresión del IRS-4 con y sin wortmanina y los resultados se evaluaron mediante inmunoprecipitación, fraccionamiento subcelular, western blot y qPCR. RESULTADOS: El tratamiento con dosis fisiológicas de IGF-1 produjo una translocación subcelular de IRS-4 desde el citoplasma hacia el núcleo en células RKO. La sobreexpresión de IRS-4 en dichas células dio lugar a un aumento de la proteína fosforilada del retinoblastoma (pRb Ser 809/811 y pRB Ser 705), así como de la expresión de E2F, ciclina E y ciclina D1, comparado con las células control. Algunos de estos cambios fueron parcialmente revertidos al tratar las células con wortmanina. En cuanto a los estudios realizados en las muestras de pacientes con CCR se observó mediante fraccionamiento subcelular una clara sobreexpresión de IRS-4 en el citoplasma, membrana y núcleo, mientras que los niveles de proteína fueron prácticamente indetectables en los tres compartimentos del tejido normal. Estudios inmunohistoquímicos mostraron una tinción nuclear positiva de IRS-4 en el 74% de las células tumorales, respecto a un 22% de células normales. La sobreexpresión de IRS-4 en las muestras de pacientes con CCR se correlacionó positivamente y de forma significativa con el incremento de varias proteínas importantes del ciclo celular para el control en el punto de restricción G1/S, como ciclina D1 (r = 0.6662), Rb (r = 0.7779), pRb serina 809/811 (r = 0.6864), pRb serina 705 (r = 0.6261) y E2F1 (r = 0.8702). CONCLUSIÓN: Nuestros resultados sugieren que el IRS-4 promueve la activación del ciclo celular a través de la activación de la vía Rb/E2F y podría servir como una diana farmacológica dada su sobreexpresión en el tejido tumoral y sus niveles apenas detectables en el tejido normal adyacente.1. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, Mateos A, Quiros JR, Rojas D, et al. Cancer incidence in Spain, 2015. Clinical & translational oncology. 2017;19(7):799-825. 2. Sanmartin-Salinas P, Lobo M, Noguerales-Fraguas F, Londono MT, Jimenez-Ruiz A, Guijarro LG. Insulin receptor substrate-4 is overexpressed in colorectal cancer and promotes retinoblastoma-cyclin-dependent kinase activation. Journal of gastroenterology. 2018.

Cita: Sanmartín Salinas, Patricia; Toledo Lobo, M. Val; Noguerales Fraguas, Fernando; Toro Londoño, Miguel; Jiménez Ruiz, Antonio; G. Guijarro, Luis (2018) El Substrato del receptor de Insulina-4 está sobreexpresado en el cáncer colorrectal y promueve la activación del ciclo celular a través de la vía Rb/E2F (comunicación). Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. Premio a la mejor comunicación. dianas 7 (1): e201803a15. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a15 http://www3.uah.es/dianas?e201803a15. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Sanmartín-Salinas P, Toledo-Lobo MV, Noguerales-Fraguas F, Toro-Londoño M, Jiménez-Ruiz A, G.-Guijarro L. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Bort etal 2018 Nuevo activador de AMPK como agente antitumoral en cáncer de próstata (comunicación).

dianas 7(1) > Bort etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a11

Nuevo activador de AMPK como agente antitumoral en cáncer de próstata (comunicación).

Universidad de Alcalá.

aaliciabort@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 - Cáncer

Resumen

La quinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK) es una serín-treonín quinasa formada por tres subunidades: una catalítica (α) y dos reguladoras (β y γ), que actúa como sensor de la energía celular inhibiendo procesos anabólicos y activando procesos catabólicos. Recientemente se ha observado que además ejerce otras funciones como el bloqueo del ciclo celular o la regulación de la autofagia. Por ello se ha convertido en un objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer. AMPK tiene especial importancia en cáncer de próstata, ya que la activación de la vía lipogénica se correlaciona con la progresión y la agresividad del tumor. El objetivo de este trabajo ha sido valorar el efecto de una nueva serie de derivados de 2-oxindol con sobre la actividad de AMPK, así como su perfil antitumoral en células de cáncer de próstata. Uno de los compuestos estudiados 8c, activó significativamente AMPK en células de cáncer de próstata PC-3, DU145 y LNCaP, inhibiendo a la vez su viabilidad célular. El compuesto 8c redujo notablemente el crecimiento de tumores de células PC3 trasplantados en ratones. En conclusión, nuestros resultados muestran que un nuevo derivado fluorado del 2-oxindol presenta un efecto antitumoral in vivo en células de cáncer de próstata a través de la activación de AMPK, dándonos una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento del cáncer de próstata andrógeno-independiente.

Cita: Bort, Alicia; Sánchez-Gómez, Belén; Mateos-Gómez, Pedro; Castro, Ana; Rodríguez-Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés (2018) Nuevo activador de AMPK como agente antitumoral en cáncer de próstata (comunicación). Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 - Cáncer. dianas 7 (1): e201803a11. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a11 http://www3.uah.es/dianas?e201803a11. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Bort A, Sánchez-Gómez B, Mateos-Gómez P, Castro A, Rodríguez-Henche N, Díaz-Laviada I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Madrigal-Martínez etal 2018 Prostaglandina E-2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata a través de la ciclooxigenasa-2.

dianas 7(1) > Madrigal-Martínez etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a14

Prostaglandina E-2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata a través de la ciclooxigenasa-2.

aantoniomadrigalmartinez@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer

Resumen

Ciclooxigenasa-2 (COX-2) es uno de los mediadores de la inflamación que juega un papel importante en la progresión del cáncer de próstata (CP), produce diferentes prostanoides, como la prostaglandina E2. Además, el factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α) juega un papel muy importante en CP, al inducir numerosos genes que contribuyen a la progresión del CP. Estudios previos de nuestro grupo de investigación, han demostrado que PGE2 intracelular (iPGE2) es capaz de activar diferentes fenotipos tumorales en células de CP y que existe una retroalimentación positiva COX-2-PGE2 que amplifica la señal inflamatoria iniciada por COX-2, ya que iPGE2 aumenta la expresión de COX-2 en células de CP. Nuestro objetivo es estudiar si iPGE2 activa los fenotipos de manera dependiente de COX-2 en una línea celular representativa de un estadio andrógeno-independiente de cáncer de próstata (PC3). Nuestros resultados muestran que iPGE2 disminuye la adhesión celular y aumenta la proliferación, migración e invasión celular, y aumenta la expresión de HIF-1α de forma dependiente de COX-2. Estos resultados sugieren que el aumento de expresión de COX-2 es fundamental para que iPGE2 active los diferentes fenotipos tumorales, contribuyendo a la progresión de CP.

Cita: Madrigal Martínez, Antonio; Fernández Martínez, Ana Belen; de Lucio Cazaña, Francisco Javier (2018) Prostaglandina E-2 intracelular activa los fenotipos tumorales en cáncer de próstata a través de la ciclooxigenasa-2. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a14. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a14 http://www3.uah.es/dianas?e201803a14. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Madrigal-Martínez A, Fernández-Martínez AB, de-Lucio-Cazaña FJ. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Peña-Asensio etal 2018 Bloqueo del miR-23a como estrategia restauradora de la respuesta celular T CD8+ específica contra antígenos asociados a hepatocarcinoma.

dianas 7(1) > Peña-Asensio etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a13

Bloqueo del miR-23a como estrategia restauradora de la respuesta celular T CD8+ específica contra antígenos asociados a hepatocarcinoma.

Hospital Universitario de Guadalajara.

ajulia.pena@edu.uah.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer

Resumen

La presencia de células T CD8 específicas con actividad efectora adecuada es esencial para el reconocimiento y eliminación de células tumorales. Sin embargo, el tumor genera un microambiente local de citoquinas supresoras, encaminado a neutralizar la actividad anti-tumoral de la respuesta inmune adaptativa. El factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) secretado por las células tumorales provoca cambios epigenéticos que inducen la inmunosupresión de las células T CD8 específicas contra antígenos asociados a hepatocarcinoma. TGF-β1 produce un aumento del miR-23a que, a su vez, bloquea la expresión del factor de transcripción BLIMP-1, lo que se traduce en una incorrecta diferenciación hacia célula efectora, caracterizada por disminución de granzima B e interferón (IFN)-γ, llevando a las células a un estado de agotamiento (fenotipo CD127-, PD-1+). El bloqueo in vitro de la acción de este miR-23a con el anti-miR apropiado permitirá la restauración de la actividad efectora tras el encuentro antigénico. Esta metodología podrá ser utilizada como estrategia para la transferencia de T CD8 específicos contra antígenos asociados a hepatocarcinoma (AAH-específicos) con capacidad efectora restaurada, lo que indudablemente podría impactar en la supervivencia de pacientes con hepatocarcinoma.

Cita: Peña Asensio, Julia; Moreno-Cubero, Elia; Larrubia Marfil, Juan Ramón (2018) Bloqueo del miR-23a como estrategia restauradora de la respuesta celular T CD8+ específica contra antígenos asociados a hepatocarcinoma. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a13. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a13 http://www3.uah.es/dianas?e201803a13. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Peña-Asensio J, Moreno-Cubero E, Larrubia-Marfil JR. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Arranz-Nicolás etal 2018 DGKα inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals.

dianas 7(1) > Arranz-Nicolás etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a12

DGKα inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals.

Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

ajarranz@cnb.csic.es

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A1 – Cáncer

Abstract

The arsenal of cancer therapies has evolved to target T lymphocytes and restore their capacity to destroy tumor cells. T cells rely on diacylglycerol (DAG) to carry out their functions. DAG availability and signaling are regulated by the enzymes diacylglycerol kinase (DGK) and , whose excess function drives T cells into hyporesponsive states. Targeting DGK is a promising strategy for coping with cancer; its blockade could reinstate T cell attack on tumors while limiting tumor growth, due to positive DGK functions in several oncogenic pathways. Here we made a side-by-side comparison of the effects of commercial pharmacological DGK inhibitors on T cell responses with those promoted by DGK and DGK genetic deletion or silencing. We show the specificity for DGK of DGK inhibitors I and II and the structurally similar compound ritanserin. Inhibitor treatment promoted Ras/ERK (extracellular signal-regulated kinase) signaling and AP-1 (Activator protein-1) transcription, facilitated DGK membrane localization, reduced the requirement for costimulation, and cooperated with enhanced activation following DGK silencing/deletion. DGKiII and ritanserin had similar effects on TCR proximal signaling, but ritanserin counteracted long-term T cell activation, an effect that was potentiated in DGK-/- cells. In contrast with enhanced activation triggered by pharmacological inhibition, DGK silencing/genetic deletion led to impaired Lck (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase) activation and limited costimulation responses. Our results demonstrate that pharmacological inhibition of DGK downstream of the TCR provides a gain-of-function effect that amplifies the DAG-dependent signaling cascade, an ability that could be exploited therapeutically to reinvigorate T cells to attack tumors.

Citation: Arranz-Nicolás, Javier; Ávila-Flores, Antonia; Mérida, Isabel (2018) DGKα inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals. Proceedings of the III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A1 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a12. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a12 http://www3.uah.es/dianas?e201803a12. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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