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dianas 8 (1) Sánchez etal 2019 La combinación de docetaxel y capsaicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de células de cáncer de próstata (comunicación).

dianas 8(1) > Sánchez etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a24

La combinación de docetaxel y capsaicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de células de cáncer de próstata (comunicación).

abelensg.88@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Resumen

La quimioterapia actual para el cáncer de próstata resistente a la castración se basa en compuestos derivados de taxanos como el docetaxel. Sin embargo, en ocasiones, la aparición de efectos secundarios tóxicos y resistencia limita el beneficio terapéutico, siendo la principal preocupación en el tratamiento del cáncer de próstata. Las terapias combinadas en muchos casos mejoran la eficacia del fármaco y retrasan la aparición de efectos no deseados, lo que constituye una alternativa para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración. En este estudio, comprobamos la eficacia del tratamiento combinado de docetaxel y capsaicina, el compuesto responsable del sabor picante de los pimientos, en la proliferación de células de cáncer de próstata. Los resultados obtenidos mostraron que el tratamiento combinado de docetaxel y capsaicina inhibió sinérgicamente el crecimiento de las células LNCaP y PC3, con un índice de combinación inferior a 1 para la mayoría de las combinaciones probadas. Además, el tratamiento combinado disminuyó notablemente la fosforilación de Akt y de sus dianas mTOR y S6, situadas por debajo en su cascada de transducción. Por otro lado, la disminución de la expresión de Akt impidió el efecto antiproliferativo del docetaxel, mientras que potenció el de la capsaicina. Todo esto sugiere que el efecto antiproliferativo sinérgico podría atribuirse a la inhibición de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR. A su vez, los experimentos in vivo confirmaron el efecto sinérgico del docetaxel y la capsaicina para reducir el crecimiento tumoral de células PC3 en ratones inmunodeficientes. En conclusión, nuestros resultados indican que el tratamiento combinado de docetaxel y capsaicina constituye un enfoque terapéutico relevante para el tratamiento del cáncer de próstata.

Cita: Sánchez, Belén G.; Bort, Alicia; de Miguel, Irene; Mateos-Gómez, Pedro A.; Rodríguez-Henche, Nieves; Díaz-Laviada, Inés (2019) La combinación de docetaxel y capsaicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de células de cáncer de próstata (comunicación). Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 8 (1): e201903a24. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a24 http://www3.uah.es/dianas?e201903a24. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.12

Copyright: © Sánchez BG, Bort A, de-Miguel I, Mateos-Gómez PA, Rodríguez-Henche N, Díaz-Laviada I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Díaz-Gago etal 2019 Inhibición de la β-oxidación de ácidos grasos como tratamiento en células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF.

dianas 8(1) > Díaz-Gago etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a23

Inhibición de la β-oxidación de ácidos grasos como tratamiento en células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF

asergio.diazgago@edu.uah.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2, Cáncer.

Resumen

El cáncer de tiroides es la patología más común del sistema endocrino y se estima que representa aproximadamente el 3% de los cánceres diagnosticados en EE.UU. El subtipo de cáncer de tiroides más agresivo es el carcinoma anaplásico tiroideo (ATC). Una mutación frecuentemente observada en los ATC es V600EBRAF, la cual provoca la activación constitutiva de la quinasa, favoreciendo la progresión tumoral. La inhibición de V600EBRAF provoca resistencias al tratamiento, por lo que son necesarias nuevas terapias para el tratamiento de tumores con esta mutación. Puesto que las células tumorales dependen en gran medida del metabolismo lipídico para satisfacer sus requerimientos proliferativos y energéticos, su modulación ofrece una buena opción para el desarrollo de terapias. En concreto, la inhibición de rutas metabólicas, como la oxidación de ácidos grasos tiene efectos antiproliferativos. Por ello nuestro objetivo es determinar la dependencia que tienen las células BHT101, derivadas de ATC y que expresan V600EBRAF, de la oxidación de ácidos grasos para su supervivencia, así como los cambios en las proteínas AMPK y mTORC1, dos reguladores maestros del metabolismo celular. Nuestros resultados demuestran que las células derivadas de carcinoma anaplásico tiroideo dependen de la oxidación de ácidos grasos para la supervivencia celular, debido a que el etomoxir, un inhibidor de la CPT1, provoca un descenso en la viabilidad, que se acompaña de la activación de AMPK y la inhibición de mTORC1. Además, observamos que la inhibición de la degradación de los ácidos grasos provoca un aumento en la producción de lactato, lo que sugiere que está aumentando el flujo glucolítico como compensación ante la pérdida de los ácidos grasos como sustrato energético. Por último, destacamos la terapia combinada de la inhibición de V600EBRAF y de la β-oxidación como una prometedora forma de tratamiento para los tumores que presentan dicha mutación, ya que el tratamiento combinado del PLX4720 con el etomoxir provoca un efecto antiproliferativo mayor tanto en viabilidad como en apoptosis y en la activación de AMPK, que dichos tratamientos por separado.

Cita: Díaz Gago, Sergio; Gallego Tamayo, Beatriz; Chiloeches Gálvez, Antonio (2019) Inhibición de la β-oxidación de ácidos grasos como tratamiento en células tumorales tiroideas que expresan V600EBRAF. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a23. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a23 http://www3.uah.es/dianas?e201903a23. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.11

Copyright: © Díaz-Gago S, Gallego-Tamayo B, Chiloeches-Gálvez A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Munera-Maravilla etal 2019 Improving immunotherapy through chromatin remodelers inhibitors in bladder cancer.

dianas 8(1) > Munera-Maravilla etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a22

Improving immunotherapy through chromatin remodelers inhibitors in bladder cancer.

Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) Av. Complutense, 40, 28040 Madrid.

aester.munera@ciemat.es

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2, Cáncer.

Abstract

Bladder cancer (BC) is a common neoplasm which is lethal in its advanced muscular invasive phase and given the very limited therapeutic advances in the field, is in urgent need of new treatments. Recent molecular characterization of BC has defined new genetic and epigenetic drivers of the disease and potential new targets. The introduction of immune checkpoint inhibitors in BC has shown remarkable efficacy but only in a limited fraction of patients. Here, we show that in human BC high expression of G9a (EHMT2), a H3K9 methyltransferase, is associated with poor clinical outcome and that the targeting of G9a/DNMT methyltransferase activity with a novel, reversible, potent and dual inhibitor (CM-272) induces apoptosis and immunogenic cell death. In vivo, CM-272 alone and particularly in combination with cisplatin (CDDP) improves survival in xenograft models of BC. Using an immunocompetent quadruple (PtenF/F; Trp53F/F; Rb1F/F;Rbl1-/-) knockout transgenic mouse model of highly aggressive metastatic muscle-invasive BC, we demonstrate that treatment with CM-272 and CDDP results in significant regression of tumors and metastases. The anti-tumor effect is significantly improved when CM-272 is combined with anti-PD-L1, even in the absence of CDDP. These effects are associated with an in vivo activation of an endogenous antitumor immune response and immunogenic cell death with the conversion of a cold immune tumor into a hot tumor. Finally, in a series of BC patients treated with PD1 inhibitors, we show that increased levels of G9a and H3K9me2 are associated with tumor resistance, suggesting that expression of G9a may be a biomarker of response to immunotherapy. In summary, these findings support new and promising opportunities for the treatment of BC patients using a combination of epigenetic inhibitors and immune checkpoint blockade.

Citation: Munera-Maravilla, Ester; Segovia, Cristina; San José-Enériz, Edurne; Martínez-Fernández, Mónica; Garate, Leire; Miranda, Estíbaliz; Vilas-Zornoza, Amaia; Lodewijk, Iris; Rubio, Carolina; Segrelles, Carmen; Vitores Valcárcel, Luis; Rabal, Obdulia; Casares, Noelia; Bernardini, Alejandra; Suarez-Cabrera, Cristian; López-Calderón, Fernando F.; Fortes, Puri; Casado, José A.; Dueñas, Marta; Villacampa, Felipe; Lasarte, Juan José; Guerrero, Felix; de Velasco, Guillermo; Oyarzabal, Julen; Castellano, Daniel; Agirre, Xabier; Prósper, Felipe; Paramio, Jesús M. (2019) Improving immunotherapy through chromatin remodelers inhibitors in bladder cancer. Proceedings of the IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a22. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a22 http://www3.uah.es/dianas?e201903a22. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.10

Copyright: © Munera-Maravilla E, Segovia C, San-José-Enériz E, Martínez-Fernández M, Garate L, Miranda E, Vilas-Zornoza A, Lodewijk I, Rubio C, Segrelles C, Vitores-Valcárcel L, Rabal O, Casares N, Bernardini A, Suarez-Cabrera C, López-Calderón FF, Fortes P, Casado JA, Dueñas M, Villacampa F, Lasarte JJ, Guerrero F, de-Velasco G, Oyarzabal J, Castellano D, Agirre X, Prósper F, Paramio JM. Some rights reserved. This is an open-access work licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 8 (1) Gallego-Tamayo etal 2019 El bloqueo de la glucolisis colabora con la eficacia terapéutica de la inhibición de V600EBRAF en células tumorales tiroideas.

dianas 8(1) > Gallego-Tamayo etal

dianas | Vol 8 Num 1 | marzo 2019 | e201903a21

El bloqueo de la glucolisis colabora con la eficacia terapéutica de la inhibición de V600EBRAF en células tumorales tiroideas

abgallego28@gmail.com

IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019.
20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2, Cáncer.

Resumen

El cáncer de tiroides es el tumor endocrino más común y, aunque es altamente curativo, presenta una elevada tasa de recurrencia [1]. Una de las mutaciones más frecuentes en este tipo de tumores es la sustitución de la Valina 600 por un Glutámico (V600E) en la proteína BRAF. Esta mutación causa una hiperactivación de la vía de las ERK-MAPKs, favoreciendo la proliferación e invasividad tumoral e inhibiendo la muerte celular por apoptosis [2,3]. Sin embargo, las terapias con inhibidores de BRAF no dan los resultados esperados en el tratamiento del cáncer de tiroides, ya que, por una parte, estas células crean resistencia a este tratamiento y, por otra, causan importantes efectos adversos en la piel asociados a hiperproliferación llegando, en algunos casos, a producirse carcinomas de células escamosas y queratoacantomas en un 15-30% de los pacientes [4]. Debido a esto, se plantea la necesidad de utilizar terapias combinadas para aumentar la efectividad y especificidad del tratamiento en este tipo de cáncer. Por otra parte, las células tumorales reprograman su metabolismo energético por modificaciones en la expresión y actividad de enzimas metabólicas, para favorecer la proliferación acelerada. Por ello, el metabolismo de las células tumorales es una diana emergente para el tratamiento del cáncer, pudiendo usarse como terapia combinada con otros compuestos para aumentar la eficacia del tratamiento [5-8]. Estudios previos de nuestro laboratorio nos indican que la glucolisis es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogén V600EBRAF, por ello estudiamos la posibilidad terapéutica de combinar la inhibición glucolítica con la 2-Desoxyglucosa (2DG) y la inhibición de BRAF con PLX4720. Nosotros demostramos, en primer lugar, que tanto la inhibición del metabolismo de la glucosa, con el compuesto 2-Deoxyglucosa, como la inhibición del oncogén, disminuyen la captura de glucosa y producción de lactato, en la línea celular BHT101, derivada de un tumor anaplásico tiroideo. A continuación, estudiamos como la inhibición conjunta del oncogén V600EBRAF y del metabolismo glucolítico afectan a la viabilidad y supervivencia de las células BHT101 tanto in vitro, mediante distintas técnicas como MTT, capacidad de formación de colonias, TMRM, análisis del ciclo celular y determinación de células no viables positivas en ioduro de propidio por citometría de flujo; como in vivo, tras la generación de tumores xenografos en ratones nude tratados con los tratamientos individuales o en combinación. Los resultados obtenidos permiten concluir que la inhibición conjunta del oncogén V600EBRAF y la glucolisis aumenta la muerte celular in vitro, de forma independiente a apoptosis. Este efecto terapéutico también se observa in vivo en cuanto al tamaño tumoral en células anaplásicas tumorales tiroideas. Además, la modulación que ejercen sobre la glucolisis ambos tratamientos parece estar relacionada con cambios en la actividad de las proteínas implicadas en el metabolismos energético de las vías AMPK/ACC y mTOR/S6K, según muestran sus niveles de fosforilación medidos por WB. Finalmente, concluimos que la inhibición de la glucolisis con 2DG podría ser usado como terapia en los tumores tiroideos con la mutación V600EBRAF que no responden adecuadamente al tratamiento convencional con PLX4720.

Cita: Gallego Tamayo, Beatriz; Gago Díaz, Sergio; Chiloeches Gálvez, Antonio (2019) El bloqueo de la glucolisis colabora con la eficacia terapéutica de la inhibición de V600EBRAF en células tumorales tiroideas. Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2, Cáncer. dianas 8 (1): e201903a21. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201903a21 http://www3.uah.es/dianas?e201903a21. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2019.8.1.9

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dianas 7 (1) Gallego-Tamayo etal 2018 La vía glucolítica es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogen V600E-BRAF.

dianas 7(1) > Gallego-Tamayo etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a22

La vía glucolítica es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogén V600EBRAF

Departamento Biología de Sistemas, Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares, Madrid. España.

abgallego28@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Resumen

El cáncer de tiroides es el tumor endocrino más común y, aunque es altamente curativo, presenta una elevada tasa de recurrencia [1]. Una de las mutaciones más frecuentes en este tipo de tumores es la sustitución de la Valina 600 por un Glutámico (V600E) en la proteína BRAF. Esta mutación causa una hiperactivación de la vía de las ERK-MAPKs, favoreciendo la proliferación e invasividad tumoral e inhibiendo la muerte celular por apoptosis [2,3]. Sin embargo, las terapias con inhibidores de BRAF no dan los resultados esperados en el tratamiento del cáncer de tiroides, ya que, por una parte estas células crean resistencia a este tratamiento y, por otra, causan importantes efectos adversos en la piel asociadas a hiperproliferación llegando, en algunos casos, a producirse carcinomas de células escamosas y queratoacantomas en un 15-30% de los pacientes [4]. Debido a esto, se plantea la necesidad de utilizar terapias combinadas para aumentar la efectividad y especificidad del tratamiento en este tipo de cáncer. Por otra parte, las células tumorales reprograman su metabolismo energético por modificaciones en la expresión y actividad de enzimas metabólicas, para favorecer la proliferación acelerada. Por ello, el metabolismo de las células tumorales es una diana emergente para el tratamiento del cáncer, pudiendo usarse como terapia combinada con otros compuestos para aumentar la eficacia del tratamiento [5-8]. Por todo esto, estudiamos el papel que posee el metabolismo glucídico en células tumorales tiroideas que presentan la mutación V600EBRAF sobre la viabilidad celular y la sensibilidad al tratamiento con PLX4720, un inhibidor de V600EBRAF. Nosotros demostramos, en primer lugar, que la falta de glucosa o la inhibición de su metabolismo, con el compuesto 2-Deoxyglucosa, disminuye la supervivencia, determinada mediante ensayo de MTT, en la línea celular BHT101, derivada de un tumor anaplásico tiroideo. A continuación, estudiamos la relación del oncogén V600EBRAF con la captura de glucosa, medida con una sonda fluorescente y citometria de flujo, y la expresión de proteínas reguladoras de la via glucolítica GLUT1, HK2, LDHA y PKM2, por inmunodetección y RT-qPCR. La eliminación de la actividad y expresión de BRAF, mediante el tratamiento de las células con el inhibidor PLX4720 o tras su silenciamiento con siRNA. disminuyen la captura de glucosa por parte de las células BHT101, así como los niveles todas las proteínas estudiadas. Por último, para comprobar si la inhibición del metabolismo glucídico aumenta la sensibilidad a PLX4720, determinamos el efecto sobre la viabilidad celular del tratamiento conjunto con el inhibidor de la glucolisis 2-Deoxyglucosa y el PLX4720. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con PLX4720 junto con la inhibición de la glucolisis produce mayores efectos sobre la disminución de la viabilidad celular que cada tratamiento por separado, observándose un efecto sinérgico. Todos estos datos indican que V600EBRAF modula el metabolismo glucídico y que la glucolisis es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas, por lo que podría ser utilizada como una diana terapéutica en los tumores tiroideos con la mutación V600EBRAF que no responden adecuadamente al tratamiento convencional con PLX4720.




  1. Migzhao, Xing. 2013. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nature Reviews/Cancer, 13:184-99.

  2. Kam-Tsun, Tang y Chen Hsen, Lee. 2010. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implicaions. J Chin Med Assoc., 73 (3):113-128.

  3. Karasarides M, Chiloeches A, Hayward R, Niculescu‐Duvaz D, Scanlon I, Friedlos F, y cols. 2004. B‐RAF is a therapeutic target in melanoma. Oncogene, 23(37): 6292‐

  4. Flaherty, K., Puzanov, I., Sosman, J., Kim, K., Ribas, A., McArthur, G., et al. 2009. Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600EBRAF mutation as a therapeutic target. J Clin Oncol., 27.

  5. Vander Heiden MG, et al. 2010. Evidence for an alternative glycolytic pathway in rapidly proliferating cells. 329: 1492–99.

  6. D. Amoedo, E. Obre, R.Rossignol. 2017. Drug Discovery strategies in the field of tumor energy metabolism: limitations by metabolic flexibility and metabolic ressistance to chemotherapy. Biochim. Byophys. Acta.

  7. Nissim Hay. 2016. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy. Nature reviews. 16:635-649.

  8. WangS-Y,WeiY-H,ShiehD-B,LinL-L, ChengS-P,WangP-W,et al. 2015. 2-Deoxy-DGlucose Can Complement Doxorubicin and Sorafenib to Suppress the Growth of Papillary Thyroid Carcinoma Cells. PLoSONE10(7): e0130959.doi:10.1371/journal.pone.0130959.

Cita: Gallego Tamayo, Beatriz; Jiménez Mora, Eva María; Chiloeches, Antonio (2018) La vía glucolítica es necesaria para la supervivencia de las células tumorales tiroideas con el oncogén V600EBRAF. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a22. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a22 http://www3.uah.es/dianas?e201803a22. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Gallego-Tamayo B, Jiménez-Mora EM, Chiloeches A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Pérez-Chávez y Fernández-Martínez 2018 RARB, la nueva diana terapéutica para potenciar los efectos antitumorales del Cisplatino en cáncer de próstata.

dianas 7(1) > Pérez-Chávez y Fernández-Martínez

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a24

RARB, la nueva diana terapéutica para potenciar los efectos antitumorales del Cisplatino en cáncer de próstata.

Universidad Autónoma de Madrid.

aisradumbo@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Cita: Pérez Chávez, Israel; Fernández Martínez, Ana Belén (2018) RARB, la nueva diana terapéutica para potenciar los efectos antitumorales del Cisplatino en cáncer de próstata. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a24. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a24 http://www3.uah.es/dianas?e201803a24. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Pérez-Chávez I, Fernández-Martínez AB. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Orea-Martínez etal 2018 Silenciamiento epigenético de CLDN3 en células de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

dianas 7(1) > Orea-Martínez etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a21

Silenciamiento epigenético de CLDN3 en células de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales.

1. Departamento de Biología de Sistemas. Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Departamento de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, España.

aoreamariajesus@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Resumen

El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte entre los hombres en los países desarrollados. La mayoría de los tumores de próstata son dependientes de andrógenos en el momento del diagnóstico, de ahí que uno de los tratamientos clásicos sea el bloqueo hormonal mediante la ablación androgénica. Aunque prolonga la supervivencia, la respuesta a estos tratamientos es limitada y de forma casi invariable los pacientes desarrollan resistencia al bloqueo hormonal continuado. Los cambios en las modificaciones epigenéticas juegan un papel decisivo en el desarrollo y progresión del cáncer, así como en el desarrollo de la resistencia de los tumores a los tratamientos convencionales. En este trabajo nos propusimos analizar el papel de la metilación del DNA en el desarrollo de resistencia de los tumores de próstata al bloqueo hormonal. La comparación de los datos obtenidos del array de metilación y del array de expresión nos proporcionó una lista de genes desregulados en LNCaP abl por cambios en el estado de metilación de su promotor: EGF, ELF5 y HYI se encuentran sobreexpresados por hipometilación de su región promotora y CLDN3, MARCKS y THBS1 presentan una disminución en su expresión por hipermetilación en su promotor. Nosotros hemos seleccionado CLDN3 para nuestro estudio porque codifica para una proteína implicada en las uniones estrechas entre células. La pérdida de expresión de CLDN3 en LNCaP abl está asociada con marcas de inhibición transcripcional en su región promotora (me3K27H3). En LNCaP encontramos marcas de activación transcripcional en la región promotora de CLDN3 (AcH3 y me3K4H3). Finalmente, hemos querido analizar la relevancia funcional en los cambios de expresión de CLDN3 en nuestro sistema celular, para ello realizamos ensayos de invasión en ambas líneas celulares, observando un incremento en el proceso de invasión en LNCaP abl. Para verificar este fenotipo decidimos inhibir la expresión de CLDN3 en LNCaP y repetir los experimentos, comprobando que la pérdida de expresión de CLDN3 incrementa la invasión, recuperando el fenotipo invasivo de LNCaP abl. Hemos identificado un grupo de genes cuya expresión está regulada por cambios en el estado de metilación de su región promotora en líneas celulares de cáncer de próstata que no responden a andrógenos y, cuyos cambios de expresión podrían tener un papel relevante en el desarrollo de tumores de próstata resistentes a los tratamientos hormonales. En particular el silenciamiento epigenético de CLDN3 puede tener un papel relevante en el desarrollo de CRPC.

Cita: Orea Martínez, María Jesús; González-Corpas, Ana; Colás, Begoña; Angulo, Javier; Ropero, Santiago (2018) Silenciamiento epigenético de CLDN3 en células de cáncer de próstata resistentes a los tratamientos hormonales. Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a21. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a21 http://www3.uah.es/dianas?e201803a21. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Orea-Martínez MJ, González-Corpas A, Colás B, Angulo J, Ropero S. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 7 (1) Segovia etal 2018 Inhibition of a G9a-Ezh2 network triggers an immune-mediated bladder cancer regression.

dianas 7(1) > Segovia etal

dianas | Vol 7 Num 1 | marzo 2018 | e201803a23

Inhibition of a G9a-Ezh2 network triggers an immune-mediated bladder cancer regression.

CIEMAT.

acrismaitia@gmail.com

III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018.
20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.
Sesión A2 – Cáncer

Abstract

Bladder cancer (BC) represents the 7th most common cancer in men and the 17th in women. At diagnoses, approximately 75% of patients present with a non-muscle invasive disease (NMIBC) and the remaining 25% of the patients showed muscle-invasive cancer (MIBC). This pathology classification determines the treatment. NMIBC are treated by transurethral resection, which can be followed by intravesical instillation with BCG or mytomycin. However, a large proportion of NMIBC show a high rate of recurrence and, in some cases, these recurrences display increased aggressiveness progressing to MIBC. The current therapeutic options of MIBC include radical cystectomy, and cisplatin-based chemotherapy with poor clinical results. In a high proportion of the cases, the disease progress showing metastatic spreading, accounting for an extremely low survival. Moreover, an important fraction of the MIBC patients presents severe comorbidities due to other pathological conditions being considered ineligible for chemotherapy with few or no therapeutic alternatives. Recently, immune checkpoint inhibitors, based on PD-1 or PDL1 blockade, have demonstrated promising results in advanced BC patients. However, the number of patients that may benefit from these therapies is still limited, as a relevant fraction does not show objective responses accounting for only partial overall survival increase. Consequently, there is a need of new avenues in advanced BC management. The molecular landscape of BC has identified multiple alterations in genes governing chromatin organization and histone modifications. The epigenomic profiles correlate with the clinical outcome indicating possible therapeutic options for patients. Regarding the chromatin-remodeler genes, the involvement of EZH2 has gained relevance in the last years, due to its implication in multiple malignancies, especially in BC. EZH2 is a histone methyltransferase that regulates gene silencing through H3K27me3 marks. G9a is another histone-methyltransferase generating H3K9me2. In addition G9a can also monomethylate H3K27 thus priming for EZH2 activity. Moreover G9a and EZH2 interact in vivo and in vitro to modulate specific gene silencing through specific genomic recruitment to a subset of target genes. However the possible roles of G9A in BC have not been elucidated. Here we report that increased expression of G9a is characteristic of BC cases in association with poor clinical outcome of bladder cancer patient. This opens the possibility that G9a inhibitors can be of benefit in the management of BC. We show that a recently described G9a/DNMT dual inhibitor (CM272) is active in BC cells in vitro and in vivo. Moreover, we also demonstrate a synergistic effect of this inhibitor with cisplatin, the current chemotherapeutic for advanced bladder cancer, in vitro and in vivo. Remarkably, in a transgenic mouse model of metastatic bladder cancer, based on the simultaneous deletion of various tumor suppressor genes in urothelial cells, the combined treatment resulted in almost complete tumor and metastasis eradication mainly through activation of immune system. These findings, support new and promising opportunities for the therapy of bladder cancer.

Citation: Segovia, Cristina; San José-Enériz, Edurne; Martínez-Fernández, Monica; Munera-Maravilla, Ester; Garate, Leire; Miranda, Estíbaliz; Lodewijk, Iris; Rubio, Carolina; Segrelles, Carmen; Rabal, Obdulia; Casares, Noelia; Bernardini, Alejandra; Casado, José A; Dueñas, Marta; Villacampa, Felipe; Lasarte, Juan José; Guerrero, Felix; de Velasco, Guillermo; Oyarzabal, Julen; Castellano, Daniel; Aguirre, Xabier; Prósper, Felipe; Paramio, Jesús M. (2018) Inhibition of a G9a-Ezh2 network triggers an immune-mediated bladder cancer regression. Proceedings of the III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018. 20-22 de marzo, 2018. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. Sesión A2 – Cáncer. dianas 7 (1): e201803a23. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201803a23 http://www3.uah.es/dianas?e201803a23. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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