dianas 11(2) > Villatoro-González etal

dianas | Vol 11 Num 2 | septiembre 2022 | e202209fa04

Caracterización de la neurogénesis maladaptativa y el deterioro cognitivo post-ictus en un modelo experimental de isquemia cerebral inducida mediante cloruro férrico en ratón.

Paula Villatoro González^1, 2, a, Francisco Javier de Castro^2, 3, Alicia García-Culebras^2, 3, María Isabel Cuartero^2, 3, María Ángeles Moro^2, 3, 4

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Centro Nacional para las Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid, España.  3. Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid (UCM), Madrid, España.  4. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (iC12), Madrid, España.

a. paulavg45@gmail.com

Palabras clave: ictus; isquemia; neurogénesis; cloruro férrico

Resumen

El ictus isquémico es considerado una de las principales causas de demencia y discapacidad en el mundo. La neurogénesis hipocampal que ocurre tras ictus en diversos modelos experimentales de la enfermedad se ha asociado previamente al deterioro cognitivo a largo plazo. Sin embargo, dada la alta heterogeneidad de la patología es necesario estudiar la respuesta neurogénica en nuevos modelos experimentales de ictus isquémico. El objetivo de este estudio fue caracterizar la respuesta neurogénica hipocampal adulta y su relación con el deterioro cognitivo post-ictus en un modelo experimental de isquemia cerebral permanente por cloruro férrico en ratón. Se llevó a cabo la evaluación de la lesión en fase aguda y crónica tras la isquemia a través de imagen por resonancia magnética. Adicionalmente, se evaluó la respuesta neurogénica hipocampal tras isquemia mediante inmunofluorescencia, así como el deterioro cognitivo mediante pruebas de comportamiento. Nuestros resultados muestran que el modelo de isquemia por cloruro férrico produce atrofia e hipoperfusión cortical y no afecta directamente al hipocampo. Además, el modelo de isquemia estudiado resulta en un aumento de la neurogénesis hipocampal tras la isquemia. Concretamente, demostramos un incremento de neuroblastos y neuronas inmaduras en la zona subgranular del giro dentado 7 días tras la isquemia. Asimismo, nuestros resultados muestran que este modelo resulta en un aumento del número de nuevas neuronas con morfología aberrante en ambos hemisferios del cerebro. Además, observamos que parte de los animales desarrollan déficit cognitivo a largo plazo. Los resultados preliminares presentados en este estudio sugieren que el ictus isquémico inducido por cloruro férrico es un modelo experimental adecuado para el estudio de la neurogénesis hipocampal adulta y el deterior cognitivo post-ictus.

dianas 11(2) > Sánchez-Velásquez etal

dianas | Vol 11 Num 2 | septiembre 2022 | e202209fa03

La quinasa Fgr como diana terapéutica en inflamación cardiaca.

Mariam José Sánchez Velásquez, Marta Pérez-Hernández, José Antonio Enríquez

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. GENOXPHOS-Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, 28029 Madrid, España.

a. mjossanchezvel@gmail.com

Palabras clave: diana terapéutica; quinasa Fgr; inflamación; enfermedad cardiovascular

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares son la causa más común de mortalidad a nivel mundial, afectando aproximadamente al 32% de la población global [1]. Aunque son muchos los factores asociados a estas enfermedades, la mayoría comparte un mecanismo: la inflamación [2,3,4]. Por tanto, reducir la inflamación cardiaca supondría un importante avance en la terapéutica de estas enfermedades. Investigadores del CNIC demostraron que la tirosina quinasa Fgr es activada por estrés (por el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS)), y fosforila la subunidad A del complejo II (CII) de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, aumentando la actividad del CII, lo que produce un cambio metabólico celular [7]. Demostraron además que este cambio metabólico en los macrófagos induce la producción de citoquinas inflamatorias y a la polarización de estos hacia el tejido dañado. De hecho, la pérdida sistémica de Fgr en ratones (Fgr-knock out -KO-) sometidos a distintos tipos de estrés (inanición, hipoxia/reoxigenación, infección por E. coli y obesidad) generan macrófagos incapaces de adaptarse metabólicamente y por tanto no producen inflamación [8,9]. Dada la importancia de la inflamación en las enfermedades cardiacas, resulta interesante estudiar el papel de la quinasa Fgr en el corazón y su implicación en la regulación de los complejos mitocondriales en los distintos tipos celulares cardiacos (como macrófagos cardiacos (cMacs) y cardiomiocitos). Por ello, el presente estudio tiene como objetivo caracterizar el papel de la Fgr en el corazón mediante el uso de ratones Fgr-KO, a fin de proponerla como diana terapéutica en la inflamación cardiovascular.

dianas 11(2) > Botella-Cayuelas etal

dianas | Vol 11 Num 2 | septiembre 2022 | e202209fa02

Estudio de CD44 como un posible nuevo biomarcador indicativo de sensibilidad al bloqueo del eje PD-1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado.

Ainhoa Botella Cayuelas, Magdalena Abraham Molero, Jon Zugazagoitia Fraile

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Grupo de Investigación en Microambiente Tumoral e Inmunoterapia. Instituto de Investigación Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.  3. Departamento de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

a. ainhoabotellacayuelas@gmail.com

Palabras clave: CD44; CPCNP; biomarcador; PD-1; inmunoterapia

Resumen

CD44 es una glicoproteína de superficie expresada en diversos tipos de tumores, incluido el CPCNP. Esta proteína aporta ventajas en la progresión tumoral, participando en procesos como la transición epitelio-mesénquima (EMT) y, como biomarcador, su expresión ha sido relacionada en la mayoría de casos con un peor pronóstico. Sin embargo, tras los resultados obtenidos en las investigaciones realizadas por Moutafi, Molero et al, en este estudio se han iniciado los experimentos pertinentes para vislumbrar los mecanismos moleculares que causan sensibilidad a la inhibición del eje PD-1 en CPCNP. A través de RT-PCR se ha identificado la isoforma CD44s en cinco líneas celulares de cáncer de pulmón murino (UNCSCC679, UNCSCC680, KLN205, Lacun2 y Lacun3). Además, con el diseño de cuatro sgRNA y mediante la técnica de CRISPR/Cas9 se han conseguido crear tres líneas celulares knock-out para CD44 (UNCSCC679, KLN205 y Lacun3) con el fin de inducir tumores en ratones inmunocompetentes para evaluar los efectos de la inmunoterapia anti-PD1. Los hallazgos de este trabajo son imprescindibles para el desarrollo de modelos murinos que ayuden a conocer el comportamiento de tumores de CPCNP y el descubrimiento de una terapia eficaz contra ellos.

dianas 11(2) > Díaz-Yuste etal

dianas | Vol 11 Num 2 | septiembre 2022 | e202209fa01

Papel de la Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP4) en la fisiopatología de la COVID-19.

Alba Díaz Yuste, Alba Sebastián-Martín, Belén G. Sánchez, Alicia Bort, José M. Mora-Rodríguez, Inés Díaz-Laviada

1. Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá. 28871, Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Yale University, School of Medicine, Department of Comparative Medicine, New Haven, CT, 06519, United States.

a. alba.diazy@edu.uah.es  b. alba.sebastian@uah.es  c. belensg.88@gmail.com  d. alicia.bortbueno@yale.edu  e. josem.mora@uah.es  f. ines.laviada@uah.es

Palabras clave: DPP4; CD26; inflamación; SARS-CoV-2; COVID-19; gliptinas

Resumen

La DPP4/CD26 es una proteína transmembrana con múltiples funciones, entre las que se encuentran la regulación de la glicemia, la migración y proliferación celular además de la regulación del sistema inmune. En los últimos años ha adquirido especial importancia, ligada a su posible actuación como correceptor para el SARS-CoV-2, demostrada anteriormente con otros coronavirus. En esta revisión, analizamos las evidencias existentes sobre el papel de DPP4 en el riesgo y desarrollo clínico de la COVID-19, así como su contribución a la fisiopatología de esta enfermedad. Teniendo en cuenta la respuesta hiperinflamatoria implicada en la patogénesis de la COVID-19 destacando la tormenta de citoquinas que suele producirse en el desarrollo de la enfermedad, profundizamos en las funciones de DPP4 en la regulación del sistema inmune. Mostramos que el amplio espectro de funciones reguladas por DPP4 es debido tanto a su actividad enzimática como proteasa, como a la interacción y asociación con otras moléculas de la superficie celular. Además, proveemos información actualizada acerca de los inhibidores de DPP4 aprobados por la EMA y/o la FDA, junto con la novedosa aprobación de fármacos genéricos (en 2021 y 2022). Esta revisión también cubre los efectos de los inhibidores de DPP4 (p.e., gliptinas) en la progresión de la infección por SARS-CoV-2, mostrando el papel de DPP4 en esta enfermedad.